3-碘-1H-4-氨基吡唑[3,4-D]并嘧啶的合成方法及用途

简介

3-碘-1H-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶是一类含碘稠氮杂环医药中间体，常温下一般为固体，可溶于二甲基甲酰胺等极性有机溶。该化合物可在碳酸钾弱碱条件下，制备稠环喹唑啉类药物衍生物，常应用于精细化工中间体的合成。

3-碘-1H-4-氨基吡唑[3,4-D]并嘧啶的性状

合成方法

方法一：在惰性气氛下，将N-碘代丁二酰亚胺（49 g，222 mmol，4当量）分批加入1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（7.5 g）的无水DMF（50 mL）悬浮液中。将反应混合物在80°C下加热2小时。通过TLC监测反应混合物。完成后，将混合物冷却至室温。用EtOAc（400 mL）稀释混合物。向混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液（100mL）。收集过滤形成的沉淀物。用水和乙醚洗涤混合物。真空干燥混合物得到标题化合物3-碘-1H-4-氨基吡唑[3,4-D]并嘧啶[1]。

方法二：在0°C下，将水合肼（15.9 mL，328 mmol，2当量）滴加到胺（20 g）中。在封闭的反应容器中，将得到的反应混合物在100°C下加热1小时。通过TLC监测反应。完成后，将反应混合物冷却至室温。向混合物中加水（50 mL）。用乙酸乙酯（200 mL×3）提取混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤合并的有机层。在减压下浓缩合并的有机层得到标题化合物3-碘-1H-4-氨基吡唑[3,4-D]并嘧啶[2]。

用途

3-碘-1H-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶作为医药中间体原料，可与喹唑啉酮类底物发生亲核取代反应，用于合成目标稠环嘧啶类衍生物。例如：向5-溴-3-（2-氯苄基）-2-（氯甲基）喹唑啉-4（3H）-酮（2）（13.6 g，30.7 mmol）和3-碘-1H-4-氨基吡唑[3,4-D]并嘧啶（8.09 g，30.7mmol）在DMF（300 mL）中的搅拌混合物中加入碳酸钾（6.36 g，46.0 mmol），反应在室温下在黑暗中保持24小时。将混合物倒入水（4.0 L）中，所得悬浮液在室温下搅拌1小时。过滤分离沉淀物并真空干燥。标题化合物（4），为白色固体3-碘-1H-4-氨基吡唑[3,4-D]并嘧啶（18.0g，94%）[3]。

参考文献

[1] Pujala, Brahmam; et al. Discovery of Pyrazolopyrimidine Derivatives as Novel Dual Inhibitors of BTK and PI3Kδ. ACS Medicinal Chemistry Letters (2016), 7(12), 1161-1166.

[2] Pujala, Brahmam; et al. Discovery of Pyrazolopyrimidine Derivatives as Novel Dual Inhibitors of BTK and PI3Kδ. ACS Medicinal Chemistry Letters (2016), 7(12), 1161-1166.

[3] King-Underwood J, et al. Prepared quinazolin-4(3H)-one derivatives and their use as PI3 kinase inhibitors[P]. WO Patent WO2012052753 A1; World Intellectual Property Organization, 2012.