介绍
3-溴哒嗪-6-羧酸是一类含氮杂芳香羧酸中间体。芳环整体电子云密度较低，表现出明显的缺电子杂芳环特征。因此，它兼具羧酸的酰化反应活性和溴代杂芳环的偶联反应活性，是药物化学中常用的双官能团中间体。
图一 3-溴哒嗪-6-羧酸
结构
3-溴哒嗪-6-羧酸最重要的两个反应位点分别是 –COOH 和 C–Br。其中，3 位羧酸基团可以通过 HATU、HBTU、EDCI、CDI 等缩合剂活化，与胺类化合物发生酰胺化反应，生成哒嗪-3-甲酰胺类衍生物。该反应机理通常是：羧酸首先被缩合剂活化，形成活化酯或酰基脲中间体；随后胺的氮原子作为亲核试剂进攻羰基碳，生成四面体中间体；最后活化离去基团脱除并经质子转移，得到目标酰胺产物。由于酰胺键在药物分子中具有较好的稳定性、氢键作用能力和构象调控作用，因此该羧酸常被用来构建药物候选物中的关键连接单元。
应用
哒嗪类似物9的合成是从3-溴哒嗪-6-羧酸出发：首先将该羧酸与手性胺 (R)-1-(3-methoxyphenyl)ethan-1-amine 在 HBTU、TEA 和 DMF 条件下偶联，得到6-溴-N-取代哒嗪-3-甲酰胺中间体；随后利用 6 位溴原子与4-(三丁基锡基)吡啶在钯催化条件下发生 Stille 偶联，引入 4-吡啶基，最终得到目标化合物哒嗪类似物9。先利用羧酸位点构建酰胺，再利用溴位点进行金属催化交叉偶联，实现分子骨架的快速扩展。
3-溴哒嗪-6-羧酸的 6 位溴原子是另一个重要反应位点。由于哒嗪环缺电子，C–Br 键可参与多种转化反应，例如 Suzuki 偶联、Stille 偶联、Buchwald–Hartwig 胺化以及部分亲核芳香取代反应。在钯催化偶联中，反应机理一般包括三个步骤：首先 Pd(0) 对 C–Br 键进行氧化加成，生成杂芳基-Pd(II)-Br 中间体；随后有机硼试剂或有机锡试剂发生转金属化，将另一个芳基或杂芳基转移到钯中心；最后两个碳基团在钯中心还原消除，形成新的 C–C 键，同时再生 Pd(0) 催化剂。由于哒嗪环含有两个氮原子，它既能增强芳环的缺电子性，提高某些偶联或亲核取代的反应活性，也可能与钯催化剂发生配位，从而影响催化效率，因此实际反应中常需要优化配体、溶剂、温度和碱。
药物化学意义
3-溴哒嗪-6-羧酸能把哒嗪羧酰胺片段引入药物分子。哒嗪环上的氮原子可以作为氢键受体，与蛋白靶点中的氨基酸残基形成相互作用；羧酰胺键则能够提供额外的氢键供体或受体，并调节分子的构象和极性。比较了苯环、吡啶环和哒嗪环等不同核心结构对 ROCK2 活性和 PKG 选择性的影响。pyridazine analogue 9 的 ROCK2 biochemical IC50 为 0.28 μM，ROCK cell IC50 为 4.27 μM，活性弱于部分吡啶类似物，但其结果说明引入缺电子杂芳环会明显改变 ROCK 与 PKG 等激酶之间的选择性关系[1]。
图二 苯环、吡啶环和哒嗪环等不同核心结构对ROCK2活性和PKG选择性的影响
参考文献
[1]Tammy L ,R M L ,C M M , et al.Identification of a Potent, Selective, and Brain-Penetrant Rho Kinase Inhibitor and its Activity in a Mouse Model of Huntington's Disease.[J].Journal of medicinal chemistry,2022,65(14):9819-9845.DOI:10.1021/ACS.JMEDCHEM.2C00474.