MK-2206 2HCl化学全称：8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三氮唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3(2H)-酮二盐酸盐，类白色固体，为MK-2206游离碱的二盐酸成盐形式，水溶性、口服吸收性优于游离碱；也可制备单盐酸盐（MK-2206 mono-HCl），二者氯离子当量不同。它是高选择性变构型AKT（丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）广谱抑制剂，抗肿瘤先导药物。
合成方法[1]
步骤一：4-氨基-2-氯烟酸醛（1-8）的合成
在搅拌状态下，向Boc保护醛中间体1-7（20g，78.1mmol）与二氯甲烷（60mL）的混合液中缓慢滴加三氟乙酸（17.4mL，234mmol），全程控温不超过25℃。滴加完成后将体系升温至35℃，保温搅拌过夜（过程中有大量气体释放），随后冷却至室温。向体系中加入25mL甲基叔丁基醚（MTBE），析出白色悬浊液，继续搅拌熟化1h；抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤（10mL×2次），所得固体产物1-8三氟乙酸盐真空干燥备用。
步骤二：叔丁基{1-[4-(5-氯-3-苯基-1,6-萘啶-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸酯（1-9）的合成
将45wt%氢氧化钾水溶液（18mL，5当量）于20分钟内缓慢滴加至搅拌体系中，体系由氯吡啶三氟乙酸盐1-8（19.5g）、环丁基氨基酮 1-6（26g）与异丙醇（200mL）混合而成，全程控温低于24℃。滴加完毕保温搅拌1h后，加入水（100mL），继续搅拌1h；析出悬浊液后抽滤，滤饼依次用体积比2:1异丙醇/水混合液（30mL、24mL）洗涤，再用水洗涤（80mL，后2次各60mL）。所得固体通入氮气吹扫干燥，得到类白色固体产物1-9。
步骤三：叔丁基{1-[4-(3-氧代-9-苯基-2,3-二氢[1,2,4]三氮唑并[3,4-f][1,6]萘啶-8-基)苯基]环丁基}氨基甲酸酯（1-10）的合成
将氯代萘啶中间体1-9（1.8g）、肼基甲酸甲酯（0.318g）与异丙醇（20L）混合制成悬浊液并搅拌，升温至66℃，体系变为均一溶液。向体系中加入5~6mol/L氯化氢异丙醇溶液（0.05mL），升温至70℃保温反应16h，随后冷却至室温。冷却至室温后，将45wt% 氢氧化钾水溶液（0.52mL）与水（5.5mL）混合，于15分钟内滴入反应液；搅拌30min 后，加入乙酸水溶液（0.7mL乙酸溶于6mL 水），再补加水（2mL）。所得悬浊液于室温熟化3h，抽滤，滤饼用体积比1:1异丙醇/水混合液洗涤2次，每次2.4mL。固体经氮气吹扫干燥后，于20℃下用二氯甲烷打浆4h，再次过滤、氮气吹扫干燥，得到类白色固体产物1-10。
步骤四：MK-2206 2HCl的合成
体系控温50℃，向中间体1-10（500mg，0.985mmol）悬浮于乙醇（1.7mL）、水（0.2mL）的搅拌悬浊液中，于30分钟内缓慢滴加浓盐酸水溶液（12.1mol/L，1.64mL）与乙醇（2.0mL）配成的溶液。滴加完毕保温反应3h后，投入晶种，50℃下熟化过夜；随后冷却至室温，抽滤。另取乙醇2mL，0℃条件下1小时内滴加乙酰氯（0.5g，7mmol），滴完后恢复室温并静置熟化30min，制得氯化氢乙醇洗涤液。滤饼先用上述氯化氢乙醇溶液洗涤2次，每次1mL；再用乙酸乙酯洗涤2次，每次4mL。洗涤后固体转入真空烘箱，75.0℃、氮气吹扫、真空度50托条件下干燥，得到MK-2206 2HCl。
参考文献
[1] MERCK SHARP & DOHME CORP., SADEKOVA, Svetlana, PIERCE, Robert, H. IL-23 ANTAGONISTS FOR TREATMENT OR PREVENTION OF SKIN RASH ASSOCIATED WITH TREATMENT WITH P13K/AKT PATHWAY INHIBITORS:US2012045363W[P]. 2013-01-17.