背景及概述
双马来酸盐阿法替尼是新型不可逆酪氨酸激酶抑制剂，为阿法替尼的二马来酸盐结晶盐形式，属于苯胺喹唑啉类衍生物。作为新一代靶向抗肿瘤药物，其可持久抑制肿瘤增殖信号通路，抗肿瘤活性强、适应症广，是非小细胞肺癌等实体肿瘤临床治疗的核心药物，在肿瘤靶向治疗领域占据重要地位。
特性
双马来酸盐阿法替尼为白色至淡黄色结晶粉末，微溶于甲醇、二甲基亚砜，水溶性偏弱，化学性质稳定，低温密封避光条件下可长期储存，适合制成口服固体制剂。双马来酸盐阿法替尼可不可逆结合EGFR、HER2等ErbB家族受体激酶，阻断肿瘤细胞增殖、侵袭与转移的信号传导。相较于可逆靶向药，其结合作用持久、抑制效力更强，可应对多种EGFR基因突变类型，对耐药突变肿瘤细胞也具有一定抑制效果，且能多靶点协同作用，有效延缓肿瘤进展。
图1 双马来酸盐阿法替尼的性状图
化学合成
以4-氟-2-氨基苯甲酸为起始原料，经环化、硝化、取代、还原、缩合多步反应合成阿法替尼游离碱，再按照1:2摩尔比与马来酸发生成盐反应，制得双马来酸盐阿法替尼粗品[1]。粗品经溶剂萃取、活性炭脱色、重结晶、真空干燥等精制工序提纯，去除反应杂质与残留溶剂，最终得到纯度99%以上的药用级双马来酸盐阿法替尼。
临床应用
双马来酸盐阿法替尼用于晚期非小细胞肺癌治疗，针对EGFR基因敏感突变患者，可作为一线治疗药物，有效控制病灶、延长患者生存期，也可用于一代靶向药耐药后的后续治疗。同时可用于HER2阳性的晚期胃癌、食管癌等实体肿瘤的辅助治疗，抑制肿瘤增殖扩散。凭借多靶点、不可逆抑制的优势，该药弥补了传统靶向药耐药性短板，大幅提升了肿瘤个体化治疗效果。
参考文献
[1]陈安丰;吉凤成;杨莹莹;曹秀芝.马来酸阿法替尼合成工艺研究.[J]精细与专用化学品.2021-03-21.