介绍
4,4-二氟环己甲酸的环己烷4位的偕二氟结构兼具化学稳定性与反应性，可以用于合成含氟脂环骨架的化合物。单氟取代环己烷结构可显著提升分子的代谢稳定性、脂溶性与靶点结合力，然而该化合物传统合成路线依赖昂贵氟化试剂、立体选择性差且难以规模化生产，影响其工业化应用。
图一 4,4-二氟环己甲酸
用于反式-4-氟环己胺盐酸盐的放大合成
以4,4-二氟环己基甲酸为唯一起始含氟原料，通过原酸酯保护、选择性脱氟化氢、导向立体选择性氢化与霍夫曼重排的串联工艺，实现了反式-4-氟环己胺盐酸盐的百克级稳定制备。
现有方法的难点
反式-4-氟环己胺的传统制备长期面临多重技术瓶颈。市售产品不仅价格高昂，且多为顺反异构体混合物，需通过繁琐的色谱纯化才能获得高纯度反式产物；现有合成方法多以顺式环己醇为原料，经脱氧氟化反应翻转构型，但普遍存在收率低、消除副产物多、分离难度大的问题。脱氧氟化依赖DAST、XtalFluor系列等强腐蚀性氟化试剂，反应三废量大、操作安全风险高，完全无法满足百公斤级以上的规模化生产需求。从环己醇衍生物出发经亲核取代引入氟原子，反应几乎完全向消除方向进行，无法得到目标氟代产物；参考氟芳烃均相氢化制备顺式氟代环己烷的路线，但是催化剂配体无商业化供应。
以4,4-二氟环己甲酸为原料合成
利用酰胺基团的配位导向作用，通过过渡金属催化乙烯基氟的顺式加氢，能够控制氟原子与氨基的反式构型。以商业化的4,4-二氟环己基甲酸为起始原料，通过选择性脱除一分子氟化氢制备乙烯基氟中间体。规避了高危氟化试剂的使用。
图二 合成第一步
图三 合成第二步
乙烯基氟的制备步骤
从4,4-二氟环己基甲酸到乙烯基氟中间体的转化共包含三步关键反应：
第一步是羧基的原酸酯掩蔽。选用CoreyOBO双环原酸酯作为保护形式，先以羰基二咪唑活化4,4-二氟环己基甲酸的羧基，与3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇缩合得到酯中间体，再经三氟化硼乙醚催化发生分子内重排，一步构建出稳定的双环原酸酯结构。该保护基可兼容后续强碱性消除条件，且中间体为固体产物，通过2-甲基四氢呋喃与庚烷混合溶剂重结晶即可高效纯化，百克级反应收率达93.9%。
第二步是偕二氟的选择性脱氟化氢。非活化脂环族偕二氟化合物的脱氟化氢通常需要苛刻反应条件，团队系统筛选了十余种碱体系后发现，锂/钠氨基碱与叔丁醇钾几乎无法推动反应，而叔戊醇钾在甲苯回流条件下展现出极高的消除活性。最终确定2当量叔戊醇钾、110℃反应96–120小时的最优条件，可在底物完全转化的同时将乙烯基醚副产物控制在最低水平，百克级规模分离收率达81.3%。
第三步是保护基脱除与酰胺官能团转化。OBO原酸酯可在温和稀酸条件下水解脱除，定量得到4-氟环己-3-烯-1-羧酸，再经羰基二咪唑活化、氨水氨解得到对应的伯酰胺。
反式构型的构建
乙烯基氟的立体选择性氢化是决定产物顺反比的核心步骤。筛选阳离子铑与双膦配体组成的催化体系后，发现DPPB配体无催化活性，BINAP配体会产生少量脱氟杂质，而二茂铁类双膦配体DPDBF与DTBPF表现最为优异，不仅反应活性高、脱氟副产物低于1%，且反式立体选择性出色。最终采用[Rh(nbd)₂]BF₄/DTBPF催化体系，催化剂用量可低至0.1mol%，以四氢呋喃为溶剂、200psi氢气、60℃反应4小时即可实现底物完全转化，产物顺反比>98:2。反应结束后加入正庚烷即可直接析出高纯度产物，分离收率稳定在90%以上。该工艺替代了有毒的二氯甲烷溶剂，催化剂用量低，后处理无需色谱纯化。最后一步通过二乙酸碘苯介导的Hofmann重排，将反式-4-氟环己基甲酰胺转化为反式-4-氟环己胺盐酸盐。通过添加三氟乙酸可有效抑制对称脲副产物的生成，最终经甲基叔丁基醚/乙腈重结晶得到高纯度终产物，产物绝对构型经单晶X射线衍射得到确证。以4,4-二氟环己甲酸为原料的整条合成路线共7步反应，全程操作简便、中间体多为固体可重结晶纯化[1]。
参考文献
[1] Leung, Joyce C., Nguyen, Thach T., Krawiec, Mariusz, et al. Development of a Scalable Synthesis of trans-4-Fluorocyclohexylamine via Directed Hydrogenation[J]. Organic process research & development,2021,25(3):632-641. DOI:10.1021/acs.oprd.0c00444.