L-亮氨酸甲酯盐酸盐CAS：7517‑19‑3，缩写：H‑Leu‑OMe・HCl，白色结晶/结晶粉末，吸湿性，易溶于水（50mg/mL，澄清无色）；溶于甲醇；难溶于乙醚、石油醚。L‑亮氨酸甲酯盐酸盐是多肽合成常用手性砌块，羧基被甲酯保护，氨基以盐酸盐形式稳定存在，多用于液相肽链构建，也用作医药及生化研究的手性中间体。
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(4‑甲氧基‑1H‑吲哚‑2‑羰基)‑L‑亮氨酸甲酯(49‑B)的合成：向在20℃的夹套反应器中装入4‑甲氧基‑1H‑吲哚‑2‑甲酸(49‑A)(1.0当量，100g),乙腈(7mL/g,700mL),N‑甲基咪唑(3.5当量，145.8mL)和L‑亮氨酸甲酯盐酸盐(1.15当量，109g)。逐滴加入在乙腈中的1‑丙烷膦酸环状酸酐(T3P)(50质量％,1.25当量，457mL)，维持温度低于30℃。将得到的混合物搅拌2h或直到通过UPLC分析确定剩余<1％的4‑甲氧基‑1H‑吲哚‑2‑甲酸。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤，用乙腈(2mL/g,200mL)漂洗并将得到的滤液在减压下浓缩至~10mL/g，维持温度小于50℃。加入水(1.5mL/g,150mL)并搅拌混合物直到固体开始沉淀。逐滴加入另外的水(8mL/g,800mL)并将得到的浆料造粒4h然后过滤。将固体用水(5mL/g,500mL)漂洗并在50℃干燥，以95％收率得到作为白色固体的(4‑甲氧基‑1H‑吲哚‑2‑羰基)‑L‑亮氨酸甲酯(49‑B)(158g)[1]。
N-吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸甲酯(C5)的合成：100mL三角瓶内注入50mL无水THF,放入柱形转子,室温下加入吡嗪-2-甲酸(1.24g,10mmol)及HOBt(1.5g,11mmol),所有固体加入前充分压碎成粉末。5min后加入DCC(2.5g,12mmol),活化反应40min,加入L-亮氨酸甲酯盐酸盐(1.8g,10mmol),10min后加入N-甲基吗啉(1.3mL,12mmol)。继续室温反应18h完全。加入5mL水搅拌10min后进行抽滤,滤饼用THF洗至白色。滤液完全蒸除溶剂得到产物粗品。粗品用80mL THF溶解,经10g硅胶过滤,并用30mLX2THF洗脱,合并THF后蒸除,得红色粘稠液体C5 2.47g,收率98%[2]。
参考文献
[1] 辉瑞大药厂. 用于治疗COVID-19的化合物和方法:CN202180003337.6[P]. 2022-06-17.
[2] 北京大学. 脯氨酸硼酸类化合物及其制备方法和用途:CN201710363871.3[P]. 2018-12-04.