6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶的碘化反应

6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶是一种嘧啶衍生物， 常温常压下为淡黄色固体粉末，具有显著的碱性和优异的化学稳定性，它不溶于水但是可溶于醇类有机溶剂和二甲基亚砜。6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶主要用作医药合成中间体，它可借助其结构中的氯原子应用于嘧啶类抗肿瘤试剂的制备，例如有文献报道它可用于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的制备。

制备方法

在0°C条件下，将80%水合肼（20.62 mmol）缓慢加入至2,4-二氯嘧啶-5-甲醛（10.31 mmol）的四氢呋喃（5 mL）溶液中，加毕后于该温度下持续搅拌反应1小时，期间通过薄层色谱（TLC）监测反应进程以判断反应是否完全，待反应结束后抽滤除去不溶物，滤液用二氯甲烷萃取三次，合并所得有机相并经无水硫酸钠干燥，随后在减压条件下浓缩除去溶剂，所得残留物通过硅胶柱色谱进行分离纯化，即可获得目标产物6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶。[1]

碘化反应

6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶可在碘化试剂N-碘代丁二酰亚胺的作用下发生区域选择性地碘化反应。

图1 6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶的碘化反应

将6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶（1 g，6.5 mmol）悬浮于14 mL N,N-二甲基甲酰胺中，向该悬浮液中加入N-碘代丁二酰亚胺（1.8 g，7.8 mmol，1.2当量），随后采用微波辐射加热方式将反应混合物升温至120°C并保持60分钟；反应结束后将混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配萃取，合并有机相并依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸镁干燥后过滤，滤液在减压条件下浓缩，所得粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化，以甲醇/二氯甲烷（0~2%）梯度体系作为洗脱剂，最终得到目标产物6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。[2]

参考文献

[1] Zhang, Lingzhi; et al, Discovery of novel dual extracellular regulated protein kinases (ERK) and phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitors as a promising strategy for cancer therapy, Molecules (2020), 25(23), 5693.

[2] Ayala-Aguilera, Cecilia C.; et al, Ligand-centred phenotype-driven development of potent kinase inhibitors against oesophageal cancer, RSC Medicinal Chemistry (2025), 16(1), 379-391.