3-羟甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯是一种化工中间体，它主要作为ADC连接子和PROTAC连接子用于药物研发。具体来说，它是一种不可切割的ADC连接物，用于合成抗体药物偶联物（ADC）；同时也可作为基于烷基链的PROTAC连接剂，用于合成靶向蛋白降解药物。
合成方法
1 将Et3N（1 mL，7.1 mmol）滴加至含有氮杂环丁烷-3-甲醇盐酸盐（4.0 mmol）的甲醇（5 mL）溶液中，并进行搅拌。5分钟后，向反应混合物中加入二叔丁基二碳酸酯（5.0 mmol）。搅拌混合物16小时。在减压下浓缩混合物。通过色谱法（甲醇/二氯甲烷，5:95 至 10:80）纯化残留物得3-羟甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。[1]
2 将 CoCl₂（5.0 mol%）、CsF（91 mg，3.0 当量）和搅拌棒装入一个 4 mL 试管中。用 PTFE/白橡胶塞（Wheaton 13 mm 塞）和酚醛盖密封试管，并用针头与大气相通。对试管进行抽真空。用氩气对试管进行三次充气。在氩气氛围下，使用注射器向混合物中注入 1,2-二甲氧基乙烷（1.0 mL）。向混合物中加入聚甲基氢硅氧烷（0.6 mmol，3.0 当量）和烷基卤化物（0.2 mmol，1.0 当量）。将试管（或数支试管）置于合金板上。将混合物转移至Parr Instruments公司生产的4560系列300 mL高压釜中。用一氧化碳冲洗高压釜三次。在室温下将一氧化碳压力调节至40 bar。在100°C下反应20小时。用冰水将高压釜冷却至室温。小心排气。向试管中加入2 mL甲醇饱和NH₄F溶液。在室温下搅拌混合物30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物。通过硅胶垫（吸管内填充约3 cm硅胶）过滤混合物。在减压下浓缩滤液。通过柱色谱（洗脱剂：戊烷/乙酸乙酯 = 8/1-3/1）纯化残留物，得到3-羟甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
3 将叔丁基 3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸酯（28 mg）、4CzIPN（4 mg，5 μmol，5 mol%）和 PPh3（78 mg，0.3 mmol，3.0 当量）装入装有搅拌棒的烘干试管中。用带隔膜（PTFE/丁基）的 Supelco 铝制压接密封盖封口。抽真空，然后用 N2 充气（× 3）。依次向试管中加入干燥且脱气的 CH3CN（1.0 mL，0.1 M）、H2O（50 μL）、甲醛（78 μL，1.0 mmol）和 (i-Pr)2NEt（53 μL，0.3 mmol，3.0 当量）。将试管置于蓝色 LED 灯前（约 10 厘米处）。打开灯光。在持续照射下搅拌反应混合物 16 小时，同时用风扇冷却，使内部温度保持在 25-30°C 之间。关闭灯光。打开试管。用盐水（2 mL）和乙酸乙酯（2 mL）稀释反应混合物。向反应混合物中加入 1,3-二硝基苯（1 mL，0.05 M 乙酸乙酯溶液）作为内标。剧烈振荡反应混合物。分离两相。用乙酸乙酯萃取水相（×2）。用硫酸镁干燥合并后的有机相。过滤合并后的有机相。蒸发合并后的有机相。通过硅胶闪柱色谱法纯化产物3-羟甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
参考文献
[1] Evans, G. B., Furneaux, R. H., Greatrex, B., Murkin, A. S., Schramm, V. L., & Tyler, P. C. (2008). Azetidine based transition state analogue inhibitors of N-ribosyl hydrolases and phosphorylases. Journal of medicinal chemistry, 51(4), 948-956.