化合物(+)-JQ-1是一种表观遗传靶点，也是一种BRD4特异性抑制剂，研究人员发现化合物(+)-JQ-1可显著减轻erastin（一种铁死亡诱导剂）在心肌细胞中诱导的铁死亡。预防性和治疗性给予JQ-1均可显著改善MI小鼠的心脏重构并减少心肌细胞铁死亡。机制上，化合物(+)-JQ-1通过下调烟酸磷酸核糖转移酶（NAPRT）的表达并上调烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）和sirtuin1（SIRT1）的表达，保护心肌细胞免受erastin诱导的铁死亡。
图1 化合物(+)-JQ-1的化学结构式
背景介绍
心肌梗死（MI）仍然是全球范围内导致死亡的主要原因之一，而心肌细胞死亡在MI后心脏重构中起着关键作用。铁死亡是近年来发现的一种铁依赖性程序性细胞死亡形式，已被证明参与包括MI在内的多种心血管疾病的进展。含溴结构域蛋白4（BRD4）是一种表观遗传阅读器，也是细胞存活的关键调控因子。研究人员筛选了一个包含773种小分子化合物的表观遗传靶点库，发现化合物(+)-JQ-1是一种BRD4特异性抑制剂。
作用机制
机制上，化合物(+)-JQ-1通过下调烟酸磷酸核糖转移酶（NAPRT）的表达并上调烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）和sirtuin1（SIRT1）的表达，保护心肌细胞免受erastin诱导的铁死亡。抑制NAMPT或SIRT1可消除化合物(+)-JQ-1在erastin处理的H9C2心肌细胞中提供的保护作用。将蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）与化合物(+)-JQ-1联合使用（JQ-1-PROTAC）可促进BRD4蛋白降解，挽救H9C2心肌细胞中erastin诱导的铁死亡，并防止人心肌细胞中erastin诱导的铁死亡。因此，化合物(+)-JQ-1可通过NAMPT-SIRT1通路保护心肌细胞免受铁死亡，基于化合物(+)-JQ-1的疗法可能作为一种新的有前景的策略来改善MI后心脏重构。[1]
减轻心肌梗死中的心脏损伤
科研人员以完全无偏的方式，在erastin诱导的细胞铁死亡模型中，从表观遗传化合物库中鉴定出化合物(+)-JQ-1。化合物(+)-JQ-1可减少erastin诱导的心肌细胞铁死亡和ROS产生。无论是在MI前还是MI后给药，合物(+)-JQ-1均通过减少心肌细胞铁死亡显著改善心脏重构。化合物(+)-JQ-1通过调节NAMPT与NAPRT之间的平衡，促进梗死心脏中SIRT1的表达，而抑制SIRT1可消除(+)-JQ-1在erastin处理的心肌细胞中提供的保护作用。此外，将蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）与化合物(+)-JQ-1联合使用（JQ-1-PROTAC）可通过诱导BRD4降解，挽救大鼠和人心肌细胞中erastin诱导的铁死亡。化合物(+)-JQ-1作为心肌细胞抗铁死亡分子的鉴定，为开发新型、有前景的小分子化合物以改善MI后心脏重构开辟了道路。[1]
参考文献
[1] Yang M, Wang T, Shao J, et al. (+)-JQ-1 alleviates cardiac injury in myocardial infarction by inhibiting ferroptosis through the NAMPT/SIRT1 pathway[J]. Cell Death & Disease, 2025, 16(1): 548.