介绍
AZD9291中间体3的中文全称为N1-（2-（二甲氨基）乙基）-5-甲氧基-N1-甲基-N4-（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-2-硝基苯-1,4-二胺，是奥希替尼（AZD9291）合成路线中关键的硝基取代芳胺类中间体，常温下多为固体粉末，分子骨架同时集成 1 - 甲基吲哚嘧啶结构、甲氧基、叔胺侧链与硝基官能团，硝基后续经还原、酰化反应即可引入丙烯酰胺片段得到终产物奥希替尼，该中间体稳定性一般。
图一 AZD9291中间体3
合成
在氮气保护下，将硼酸（1.15 g，18.6 mmol）和氢氧化钠（0.74 g，18.6mmol）溶解在13.50 mL水中。向混合物中加入135 mL 1,4-二恶烷、化合物N-（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）-4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺（27.1 g，68.9 mmol）和N，N，N'-三甲基乙二胺（10.6 g，120.0 mmol）。将混合物加热回流并反应6小时。向混合物中加入135 mL水和1350 mL饱和NaHCO3溶液，并在105°C下搅拌20分钟。然后在1小时内将混合物冷却至20-25°C，并在此温度下搅拌过夜。过滤产物，用3 x 75 mL水洗涤，干燥，得到化合物AZD9291中间体3（32.3 g，68.2 mmol），产率99%[1]。
将N-（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）-4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-嘧啶胺（1.80 kg，4.58 mol）、N，N，N'-三甲基-1,2-乙二胺（0.61 kg，6.00 mol）、DIPEA（0.77 kg，5.96 mol）和DMAc（12.6 L）的混合物加热至80°C并搅拌5小时。加入NaOH水溶液。过滤所得混合物，然后在真空下干燥，得到N1-（2-（二甲氨基）乙基）-5-甲氧基-N1-甲基-N4-（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）-2-硝基苯-1,4-二胺（IV，化合物4）（2.12kg，97.4%收率）[2]。
图二 AZD9291中间体3的合成
下游产品
AZD9291中间体3的下游产品是甲磺酸奥希替尼，甲磺酸奥希替尼是一种口服的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR‑TKI)，由阿斯利康(AstraZeneca)研发，商品名为：泰瑞沙(TAGRISSO)。主要用于治疗 EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌和EGFR外显子19缺失或外显子21 (L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
参考文献
[1]Current Patent Assignee: NANJING YEWIN PHARMACENTICAL - CN121202844, 2025, A
[2]Current Patent Assignee: SCINOPHARM TAIWAN - US2022/185794, 2022, A1