背景技术
阿斯利康的Tagrisso(osimertinib,奥希替尼,AZD9291),用于治疗携带EGFRT790M突变、且EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗无效的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,于2015年11月13日以加速批准的方式在美国被批准，奥希替尼的物质专利为WO2013014448(申请人:阿斯利康),该专利不仅对奥希替尼进行了保护而且公开了奥希替尼的合成路线。该路线爱你中AZD9291中间体3的总收率67.5%-76%，收率不高。因此，本文介绍一种改进合成AZD9291中间体3的方法。
合成方法
S1：取500ml四口烧瓶,投入化合物A(20.17g,108.36mmol),三乙胺(18.57g,183.52mmol),用二氯甲烷(320ml)溶解后氦气保护搅拌,降温至0℃。于0-5℃滴加乙酰氯(12.56g,161.15mmol)和二氯甲烷(30ml)的混合溶液。滴加完毕,继续反应。反应结束后,加水(150ml)搅拌30min，抽滤。滤饼用水(20mlX2)洗涤滤饼两次,滤饼烘干后得固体23.63g,摩尔收率95.58%。
S2：取50ml单口瓶,投入化合物B(5.30g,23.23mmol),N,N,N-三甲基乙二胺(3.33g,32.59mmol),碳酸钠(3.30g,23.88mmol),加入无水乙醇(30ml),搅拌均匀后氮气保护,升温至80℃反应1.5小时。反应毕,反应液于40℃减压浓缩至干,剩余物加入二氯甲烷(30ml)搅拌10分钟,抽滤。滤饼用二氯甲烷(10mlX2)洗涤两次。滤液于40℃减压浓缩至干,得血红色油状液体(7.20g,23.20mmol),摩尔收率99.87%。
S3：取100ml高压釜,加入无水乙醇(25.29g)、氢氧化钾(1.37g,24.42mmol)和水(8.49g),搅拌溶解。加入化合物C(4.68g,15.06mmol),冲入氮气保护。密封高压釜,升温至120℃反应。反应完成,加入二氯甲烷(30ml)与水(20ml)搅拌30min,分液。有机相55℃减压浓缩至干,得血红色油状液体(3.84g,14.31mmol),摩尔收率95.03%。
S4：取50ml单口瓶,投入化合物D(1.10g,4.10mmol)、化合物E(1.00g,4.10mmol)、对甲苯磺酸一水合物(1.00g,5.26mmol),加入异丙醇(10ml)溶解,搅拌升温至回流反应。反应液调pH至8.0后于45℃减压浓缩至干,剩余物加入二氯甲烷(35ml)于水(35ml)搅拌30min,体系分液取有机相。有机相于45℃减压浓缩至干,剩余物加入乙腈(10ml)与水(10ml)搅拌30min。抽滤并用乙腈(3ml)洗涤滤饼,滤饼于60℃常压干燥,得到地橘黄色固体为AZD9291中间体3(1.85g,3.89mmol),摩尔收率94.88%。
参考文献
[1]浙江九洲药物科技有限公司. 一种奥希替尼中间体及其制备方法:CN201611077093.3[P]. 2018-06-08.