4-氯咪唑[4,5-C]吡啶的制备与芳香亲核取代反应

4-氯咪唑[4,5-C]吡啶是一种吡啶衍生物，常温常压下为浅米色结晶固体，具有显著的碱性和较好的化学稳定性，它不溶于水和低极性的石油醚。4-氯咪唑[4,5-C]吡啶可由2-氯-3,4-二氨基吡啶和原甲酸三乙酯通过缩合环化反应制备得到，该物质主要用作医药化学合成原料，有研究报道它可用于合成吲唑类结核分枝杆菌硫辛酰胺脱氢酶抑制剂。

制备方法

4-氯咪唑[4,5-C]吡啶可由联二氨基吡啶和原甲酸三乙酯通过缩合反应制备得到。在0°C条件下，将28 mL乙酸酐加入到由2-氯吡啶-3,4-二胺（3.6 g，25.07 mmol）溶于28 mL原甲酸三乙酯所形成的溶液中，随后将反应混合物在143°C下回流反应6小时，待反应结束后冷却至室温，在减压条件下除去溶剂，将所得残余物溶解于30 mL甲醇中，在0°C下用0.5 g K2CO3处理该混合物，并在0°C下搅拌1小时，过滤除去过量的K2CO3，滤液在减压条件下浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化（己烷:EtOAc = 1:3至1:10，v/v），得到目标产物分子4-氯咪唑[4,5-C]吡啶。[1]

芳香亲核取代反应

4-氯咪唑[4,5-C]吡啶结构中的氯原子具有一定的离去能力，可在常见的亲核试剂例如叠氮化钠，醇类物质或者有机胺类化合物等进攻下发生芳香亲核取代反应。

图1 4-氯咪唑[4,5-C]吡啶的芳香亲核取代反应

在室温条件下，将NaN3（0.51 g，7.81 mmol）加入到由4-氯咪唑[4,5-C]吡啶（1 g，6.51 mmol）溶于9 mL1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐溶液（10:1，v/v）所形成的溶液中，随后将反应混合物在80°C下搅拌反应12小时，待反应结束后在减压条件下除去溶剂，在0°C下用30 mL丙酮处理所得混合物，过滤析出的沉淀，用冷丙酮洗涤沉淀，并在真空条件下干燥，得到黄色固体4-叠氮基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。[2]

参考文献

[1] Choi, Se Myeong; et al, Synthesis of 3-deazaneplanocin A analogs and their antiviral activity against RNA-viruses, Journal of Molecular Structure (2023), 1277, 134775

[2] Choi, Se Myeong; et al, Synthesis of 3-deazaneplanocin A analogs and their antiviral activity against RNA-viruses, Journal of Molecular Structure (2023), 1277, 134775.