1-BENZYL-4-HYDROXY-2-METHYL-1H-BENZO[D]IMIDAZOLE-6-CARBOXYLIC的合成方法

简介

1-BENZYL-4-HYDROXY-2-METHYL-1H-BENZO[D]IMIDAZOLE-6-CARBOXYLIC，为类白色结晶固体，属于苯并咪唑类杂环中间体。该化合物水溶性差，易溶于DMSO、DMF等极性有机溶剂，难溶于水与烷烃类溶剂。其分子含羧基与酚羟基，化学活性较好，多用于药物分子骨架构建与药理活性筛选，密封低温避光保存。

1-BENZYL-4-HYDROXY-2-METHYL-1H-BENZO[D]IMIDAZOLE-6-CARBOXYLIC的性状

合成

方法一：将甲醇（1652 L，10 L/kg）加入到4-乙酰氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]-咪唑-6-羧酸乙酯（165.2 kg）中。在20°C下搅拌混合物。在30分钟内将NaOH（93.7 kg，2.34 kmol，5.00当量）的去离子水（2907 L，17.6 L/kg）溶液缓慢加入混合物中。在80°C下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物冷却至25°C。通过加入乙酸（165.2 L，1 L/kg）将混合物的pH值调节至微酸性（5-6）。在25°C下搅拌混合物3小时。过滤。用甲醇/去离子水（1:1）混合物（165.2 L，1 L/kg）洗涤滤饼。将粗品在50°C的热风干燥器中干燥12小时，得到1-BENZYL-4-HYDROXY-2-METHYL-1H-BENZO[D]IMIDAZOLE-6-CARBOXYLIC[1]。

方法二：在氮气下向干净的反应器中加入无水乙醇（426.6 L，2.5 L/kg）。将温度控制在50°C。分批加入NaOEt（81.2公斤，1.19千摩尔，1.40当量）。将混合物搅拌1小时，温度保持在20-30°C。向反应混合物中加入琥珀酸二乙酯（207.8kg，约198.5L，1.19kmol，1.40当量）。在85°C下搅拌混合物1小时。在3小时内缓慢加入1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛（170.6 kg，0.85 kmol，1.00当量）的乙醇溶液。在85°C下继续搅拌3小时。将混合物冷却至-5°C，然后缓慢加入乙酸（110.9 L，0.65 L/kg）。完全添加后，在20-25°C下搅拌混合物30分钟。在50°C下真空浓缩反应混合物。在搅拌下向所得残余物中加入CH2Cl2（1365 L，8 L/kg）和去离子水（853.2 L，5 L/kg）。使用12 N HCl溶液（39.2 L，0.23 L/kg）将混合物的pH值调节至微酸性（5.0-5.5）。搅拌混合物1小时。分离有机相。将水相倒入CH2Cl2（1194 L，7 L/kg）中。搅拌混合物30分钟。分离有机相。在40-45°C下真空浓缩合并的有机层，得到残留物。向残余物中加入甲基乙基酮（341.3 L，2 L/kg）。在45°C下真空浓缩混合物。向所得残余物中加入甲基乙基酮（853.2 L，5 L/kg）。在0°C下搅拌所得悬浮液5小时。过滤悬架。用甲基乙基酮（170.6 L，1 L/kg）洗涤滤饼。在40°C下真空干燥产物12小时，得到1-BENZYL-4-HYDROXY-2-METHYL-1H-BENZO[D]IMIDAZOLE-6-CARBOXYLIC[2]。

参考文献

[1] Kweon, Jae-Hong; et al. Manufacturing Process Development of Tegoprazan as a Potassium-Competitive Acid Blocker (P-CAB). Organic Process Research & Development (2024), 28(4), 1159-1169.

[2] Kweon, Jae-Hong; et al. Manufacturing Process Development of Tegoprazan as a Potassium-Competitive Acid Blocker (P-CAB). Organic Process Research & Development (2024), 28(4), 1159-1169.