4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯是一种嘧啶衍生物，常温常压下为浅黄色至黄色固体，具有一定的碱性和较好的化学稳定性。4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯可由1,3,5-三嗪和丙二酸二乙酯通过缩合反应制备得到，该物质常用作嘧啶类生物活性分子的合成原料，例如有文献报道它可用于芳香杂环肽醛类凝血酶抑制剂的制备。
制备方法
向预先配制好的金属钠（1.70 g，73.9 mmol）的无水乙醇（300 mL）溶液中，加入1,3,5-三嗪（6.0 g，74.1 mmol）和丙二酸二乙酯（11.3 mL，74.1 mmol），将反应混合物加热回流；加热3小时后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩得到残余物，将该残余物溶于水（300 mL）中，冷却至5°C后加入盐酸（6 mL）进行酸化，所得混合物在5°C下静置陈化48小时后过滤，滤出的固体用水洗涤，再经减压干燥，即得到米色固体状的目标产物4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯（3.0 g，产率24%）。[1]
氯化反应
4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯存在烯醇式互变异构，其醇羟基单元可在氯化试剂三氯氧膦的作用下发生脱羟基氯化反应得到相应的氯代衍生物。
图1 4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯的氯代反应
将4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯（3 g，17.6 mmol）溶于35 mL甲苯中形成的溶液，分批缓慢加入三氯氧磷（1.8 mL，19.6 mmol），并逐滴加入N,N-二异丙基乙胺（3.4 mL，19.6 mmol）；将混合反应液在80 °C下加热反应1小时，反应完全后冷却至室温；将混合物倒入冰水（50 mL）中淬灭反应，用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩；最后，粗产物通过快速柱层析纯化，即可得到目标产物。[2]
参考文献
[1] Preparation of azabenzofuranyl compounds as MEK kinase inhibitors, Price, Stephen; et al, Patent Number:WO2008024725 A1.
[2] Design, Synthesis, and Antidiabetic Activity of 4-Phenoxynicotinamide and 4-Phenoxypyrimidine-5-carboxamide Derivatives as Potent and Orally Efficacious TGR5 Agonists, Duan, Hongliang; et al, Journal of Medicinal Chemistry (2012), 55(23), 10475-10489.