背景及概述
N-亚硝基吗啉是一种高毒性N-亚硝胺类杂环化合物，CAS号59-89-2，分子量116.12，属于明确的基因毒性杂质。常温下为黄色结晶性粉末，易溶于水，可与多数极性有机溶剂互溶，分子中无旋转化学键，拓扑分子极性表面积仅41.9，化学稳定性较好。N-亚硝基吗啉高度易燃，受热分解会释放大量有毒氮氧化物烟雾，25℃下挥发性低，但长期储存需严格隔绝空气和热源，避免发生氧化降解。
毒理与致癌风险
世界卫生组织国际癌症研究机构将N-亚硝基吗啉列为2B类可能人类致癌物，属于明确的基因毒性物质。N-亚硝基吗啉进入人体后经细胞色素P450酶代谢活化，生成高亲电子性烷基重氮羟基氮中间体，直接与DNA碱基形成共价加合物，诱发基因突变和染色体损伤，同时抑制DNA损伤修复酶活性，导致DNA修复障碍，反复低剂量或单次高剂量暴露都存在明确的致癌剂量-效应关系，靶器官主要为肝脏和食管。目前国际监管机构将N-亚硝基吗啉每日可接受摄入量严格限定为127ng，是药品中重点管控的亚硝胺类杂质之一。
制备及应用场景
参考文献[1]报道以吗啉为起始物料制备N-亚硝基吗啉。反应条件如下：高氯酸四丁基铵；九水合硝酸铁(III)；乙腈为溶剂，70℃。N-亚硝基吗啉仅作为生化研究专用工具试剂流通，主要用于毒理学、肿瘤药理学领域的亚硝胺致癌机制探索实验，没有任何民用、食品或常规工业用途。近年N-亚硝基吗啉也被用作参考标准物质，用于药品中痕量亚硝胺类杂质的定性定量检测，帮助药企完成药品质量合规性验证，避免亚硝胺杂质超标引发的用药安全风险。
图1 N-亚硝基吗啉的合成反应式
安全操作规范
N-亚硝基吗啉属于6.1类高毒害危化品，UN编号2810，GHS危害分类为急性经口毒性4类、急性吸入/经皮毒性3类，吞食、吸入或皮肤接触都可能造成严重不可逆健康损伤。操作必须全程在负压通风橱内进行，佩戴N95级防尘口罩、丁腈防护手套和全面罩护目镜，严禁在作业区域进食饮水。储存需严格密封置于阴凉干燥远离火源处，与氧化剂、酸类物料完全隔离存放。泄漏时用干沙土完全覆盖吸附，所有废弃物料必须交由有资质的危废机构高温焚烧处置，严禁直接排入自然环境，避免对水生生态造成长期不可逆污染。
参考文献
[1]Zhao, Ji-Ping;Ding, Lu-jia;Wang, Peng-Cheng;Liu, Ying;Huang, Min-Jun;Zhou, Xin-Li;Lu, Ming.Electrochemical Nonacidic N-Nitrosation/N-Nitration of Secondary Amines through a Biradical Coupling Reaction.[J]Advanced Synthesis and Catalysis, 2020, vol. 362, # 22, p. 5036 - 5043.