背景及概述
N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸（Boc-N-甲基-L-亮氨酸）是一种高纯度手性保护氨基酸衍生物，CAS号53363-89-6，分子量245.32，是多肽合成领域的关键专用砌块。常温下为白色结晶性粉末，易溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇等多数有机溶剂，在水中溶解度极低，分子中同时带有Boc保护基、N-甲基修饰和游离羧基，手性中心构型稳定，常规储存条件下不会发生消旋化，化学稳定性远高于普通未修饰的游离氨基酸。
制备工艺
0℃下，向Boc-L-亮氨酸（5.0g，21.6mmol）的四氢呋喃（73mL）溶液中分批加入氢化钠（60%分散于矿物油中，10.0g，0.13mol）。0℃搅拌30min后，依次加入碘甲烷（4.1mL，66.0mmol）与N,N-二甲基甲酰胺（3.7mL）。体系在0℃搅拌30min，再于室温搅拌4h，随后加水（50mL）淬灭反应。混合液用乙酸乙酯萃取（2×100mL）。水相用10%硫酸氢钾水溶液酸化至pH=5，再用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯有机相，依次用5%连二亚硫酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，得到N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸（5.2g，收率98%），为无色油状物[1]。
图1 N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸的合成反应式
应用场景
N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸是多肽药物合成的核心专用砌块，大量用于引入N-甲基化亮氨酸残基，通过增强多肽分子的酶解抗性、提升脂溶性和细胞膜穿透性，大幅改善多肽候选药物的体内代谢稳定性和生物利用度，广泛用于抗癌多肽、免疫调节多肽和镇痛多肽类创新药物的固相合成。在有机合成领域，N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸也作为手性源用于构建复杂手性杂环分子，是不对称催化反应中常用的手性配体前体，近年在环肽类天然产物全合成中的应用占比持续提升。
参考文献
[1]He, Wei;Qiu, Hai-Bo;Chen, Yi-Jie;Xi, Jie;Yao, Zhu-Jun.Total synthesis of proposed structure of coibamide A, a highly N- and O-methylated cytotoxic marine cyclodepsipeptide.[J]Tetrahedron Letters, 2014, vol. 55, # 44, p. 6109 - 6112.