苄丝肼的作用与用途

2020/10/18 17:56:53

背景及概述[1]

盐酸苄丝肼是外周脱羧酶抑制药,与左旋多巴联合应用制成复方制剂多巴丝肼。左旋多巴是治疗帕金森病的有效药物,其药理作用是通过在脑中经脱羧酶作用转化为多巴胺实现的,脑中的多巴胺可改善帕金森病症。但是大多数左旋多巴在外周经芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)作用转化为多巴胺,只有少量能进入脑内,盐酸苄丝肼作为AADC抑制剂与左旋多巴联合使用,可抑制左旋多巴在外周转化为多巴胺,从而使进入脑内的左旋多巴的量增多,有效地改善帕金森病症状。盐酸苄丝肼收载于中国药典2010年版(ChP2010)、欧洲药典7.0版(EP7.0)和日本药典16版(JP16)。ChP2010在该品种项下采用HPLC法检查有关物质,在检验工作中发现在超出主成分保留时间数十倍处可检出1个未知杂质峰,容易造成漏判,采用液质联用分析方法对该杂质进行质谱测定,并结合光谱色谱综合分析确定了该杂质的结构。通过一系列破坏试验以及对5批样品的测定,发现该杂质是盐酸苄丝肼的主要降解杂质和单个杂质,有必要对其进行单独控制。

作用与用途[2-3]

为外周多巴脱羧酶抑制剂,其作用与卡比多巴相似。治疗震颤麻痹。一般苄丝肼与左旋多巴按1∶4配伍使用。开始时苄丝肼25mg及左旋多巴100mg,tid。然后每2~3日苄丝肼增加25mg/d,左旋多巴增加100mg/d,至苄丝肼达250mg/d及左旋多巴达1000mg/d为止。

此外,苄丝肼还可与其他药物复使用,如一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法,所述缓释混悬制剂由阳离子交换树脂、左旋多巴、盐酸苄丝肼、浸渍剂、增塑剂、助悬剂、骨架材料、阻滞剂和其他辅料制成。先分别称取左旋多巴和盐酸苄丝肼,将称得的左旋多巴和盐酸苄丝肼分别与所述阳离子交换树脂混合,制得两种载药树脂,然后再将上述两种载药树脂分别在浸渍剂中浸渍,浸渍完后,再分别利用骨架材料和增塑剂制成载药树脂微囊,最后加入助悬剂、阻滞剂和其他辅料后混合,即制得所述缓释混悬制剂。与现有技术相比可以解决老人难以吞咽固体药物的问题,显著提高患者的顺应性。

药代动力学[2]

口服吸收快而不完全,吸收率约为58%,不透过血脑屏障。在肠内代谢,由尿排泄,12小时排泄约90%。一般本品与左旋多巴以1:4配伍应用。用于震颤麻痹症。

用法与用量[2]

口服:与左旋多巴合用,初量每次本品25mg,左旋多巴100mg,每日3次。以后每2~3天增加剂量,本品增加每日25mg,左旋多巴每日100mg,直至每日剂量本品达200mg、左旋多巴达800mg为止,分3~4次用。

不良反应[2]

与左旋多巴合用,副作用减少,有时可见失眠、不安等症状,治疗晚期可见到舞蹈病样症状。

注意事项[2]

1.患有严重内分泌、肝、肾、血液、心血管病和精神病患者,以及25岁以下病人、妊娠及哺乳期妇女禁用,胃与十二指肠溃疡患者慎用。

2.不宜与拟肾上腺素类药、利血平、α-甲基多巴、吩噻嗪类和单胺氧化酶抑制剂合用。

制剂与规格[2]

多巴丝肼胶囊(美多巴,Madopa):125mg[左旋多巴100mg和苄丝肼25mg(相当盐酸苄丝肼28.5mg)]、250mg[左旋多巴200mg和苄丝肼50mg(相当盐酸苄丝肼57mg)]。

制备[4]

盐酸苄丝肼的一步快速制备方法,其具有工艺操作简单,产品收率提高的优点。

将丝氨酰肼盐酸盐(5g,32毫摩尔),5%Pd/C(2.0g)加入甲醇(50mL)中,加热至60℃。抽真空直至压力小于0.6mPa,通入氮气置换两次后,再通入H2,再置换两次。将2,3,4-三羟基苯甲醛(5g,32毫摩尔)溶于甲醇(50mL),滴加入反应液中,搅拌10小时。减压蒸除溶剂,加入乙醇20mL,搅拌至晶体析出,置于5℃以下,过夜。氮气氛围下抽滤,并用乙醇(10mL×3)洗涤,真空干燥得到白色粉末苄丝肼,摩尔收率81%。产物的HPLC检测结果如下:固定相为十八烷基键合硅胶,流动相为三氟醋酸-甲醇-水(1:20:1000),检测波长为220nm,保留时间为7.2分钟,纯度大于93%。

主要参考资料

[1] 盐酸苄丝肼有关物质检查方法改进及杂质鉴定

[2] 实用药物手册

[3] CN201810613024.2一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法

[4] CN201410553297.4盐酸苄丝肼的制备方法

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