背景及概述[1-2]
自1995年，美国疼痛学会主席JamesCampbell首次提出疼痛是第五大生命体征，如今，世界卫生组织已将疼痛确定为继血压、呼吸、脉搏、体温之后的“第五大生命体征”，对疼痛的研究越来越被重视。目前，最常用的镇痛药为非甾体类抗炎药(NSAIDs)和阿片类，虽然在临床上都取得了较好的疗效，但由于作用机制的局限性，NSAIDs均有不同程度的不良反应，如胃肠道反应、胃溃疡、胃出血和变态反应等；阿片类药物则由于潜在的滥用、耐受性和戒断反应等不良反应，使得它们在临床上的应用受到了很大的限制。2003年，德国Gruenenthal公司成功研发了新分子化合物他喷他多，与其他阿片类和NSAIDs类药物相比其副作用得到改进，提高了阿片类药物的安全性和耐受性。目前，他喷他多的速释和缓释制剂已被开发并在多个国家上市销售，用于缓解成人中枢神经系统的中至重度急性疼痛或慢性疼痛，国内还未有该药的进口制剂上市。
作用机制[2]
他喷他多确切的作用机制尚不清楚，但临床前研究已表明，同一分子上的μ-阿片受体(MOＲ)激动作用和去甲肾上腺素再摄取抑制(NＲI)作用是其发挥镇痛效应的主要机制。MOＲ激动剂通过结合并激活中枢神经系统中的MOＲ，改变疼痛的感觉、抑制疼痛在脊髓中的传递并控制脑疼痛接受区的活动。而NＲI则通过抑制去甲肾上腺素(NA)在神经突触体中的再摄取，提高脊髓中细胞外NA水平，激活下行单胺能递质系统的脊髓疼痛抑制通路而发挥作用。这种双重作用机制导致“阿片节约效应”。此外，他喷他多还是一个弱的5-羟色胺再摄取抑制剂，但此作用机制不会导致镇痛效应。MOＲ和NA对镇痛效应的重要性尽管MOＲ与NＲI机制共同作用发挥镇痛效应，但对发挥镇痛效应的贡献并不相同，NＲI机制似乎对镇痛效应的贡献更为重要。在一项大鼠模型的受体结合研究中发现，与纯阿片受体激动剂如吗啡(解离常数Ki=0.002μmol·L－1［鼠］)相比，他喷他多对MOＲ亲和力(Ki=0.096μmol·L－1［鼠］)相当于吗啡的1/50，在人体约相当于吗啡的1/16，而他喷他多镇痛作用只比吗啡低2～3倍，提示NＲI机制在镇痛效应中发挥着重要作用。另外，神经病理痛的动物模型中也发现，他喷他多的镇痛作用对选择性α2肾上腺素受体拮抗剂育亨宾敏感，而对阿片受体拮抗剂纳络酮则相对不敏感。这些发现都在一定程度上证实了NA对发挥镇痛效应的重要作用。
药代动力学[2]
1. 吸收和分布：一项健康男性受试者14C－标记的盐酸他喷他多药动学研究表明，他喷他多口服吸收迅速，1.25～1.5h达到血药浓度(Cmax)，平均Cmax为2.45mg·L－1，平均半衰期(t1/2)为3.93h。静脉注射后，平均分布体积为(540±98)L，约有20%他喷他多与血浆蛋白结合。由于首过代谢广泛，狗和大鼠口服绝对生物利用度较低，仅分别为3%和8%，这比人口服的低得多，他喷他多单剂量口服后人的生物利用度为32%。
2. 代谢和排泄他喷他多在体内的代谢转化主要在肝脏，且代谢稳定，几乎可全部代谢为无活性的结合物，大约在5d后代谢达到平衡，因此不需要代谢激活即可产生镇痛效应。他喷他多在体内通过两种方式代谢。一是经过葡萄糖醛酸化代谢(Ⅱ相代谢)为他喷他多-O-葡萄糖苷酸(55%)，这是其主要的代谢途径；另一途径是经细胞色素酶CYP2C9和CYP2C19代谢为N-去甲他喷他多(13%)和CYP2D6代谢为羟基他喷他多(2%)，这是通过结合的进一步代谢。因此，与Ⅱ相代谢相比，通过细胞色素P450(CYP450)酶系统介导的药物代谢并不重要。他喷他多遵循一级消除动力学，他喷他多及其代谢物仅通过肾脏排泄(99%)，总清除为(1530±177)mL·min－1。
3. 特殊人群代谢(1)老年患者：老年患者平均AUC与年轻患者相似，但平均Cmax低于年轻患者16%。考虑到老年患者肝肾功能下降，美国用药指导建议老年患者从较低的推荐剂量开始服用。(2)肾损伤患者：随着肾损伤程度的增加他喷他多－O－葡糖苷酸的AUC也增加。在轻度(肌酐清除率Ccr=50～80mL·min－1)、中度(Ccr=30～50mL·min－1)和重度(Ccr＜30mL·min－1)肾损伤患者中，他喷他多-O-葡糖苷酸的AUC分别高于正常肝功能患者的1.5、2.5和5.5倍。轻、中度肾损伤患者推荐他喷他多最小剂量，重度肾损伤不建议服用。(3)肝损伤患者：在受试者中观察到他喷他多在肝损伤患者的Cmax和AUC高于正常肝功能患者。
与正常肝功能患者相比，轻度和中度肝损伤患者的Cmax值分别增加1.4和1.7倍，AUC值分别增加2.5和4.2倍。病人有轻微肝损伤不需调整用药剂量，而中度肝损伤患者需谨慎用药，从最小剂量(50mg)开始服用。由于缺乏有关数据，他喷他多暂不推荐用于重度肝损伤患者。
相互作用[2]
体外数据显示，他喷他多通过CYP450酶系统和血浆蛋白结合位移介导的药物相互作用潜力较低。尽管制造商警告经CYP450酶可能发生药物相互作用，但经研究证明，他喷他多并不抑制或诱导CYP450酶，只有少量通过氧化代谢途径。因此，经细胞色素P450系统介导的临床相互作用可能性较小。人血清体外分析结果显示，他喷他多结合血清蛋白较低(20%)，主要是与白蛋白结合，这低于吗啡(20%～35%)和羟考酮45%)。因此，他喷他多通过蛋白结合位点置换发生药物相互作用的可能性要低于吗啡和羟考酮。他喷他多药代动力学不受胃肠道pH和胃肠蠕动的影响，研究证明，他喷他多与胃复安，奥美拉唑和丙磺舒之间没有药物相互作用。他喷他多与NSAIDs类药物合用也未见相互作用，该药在两个随机、非盲、交叉相互作用研究中，健康成年人体内他喷他多血清浓度未发生临床变化他喷他多与对乙酰氨基酚、萘普生或阿司匹林合用，建议无需调整剂量。考虑到当前临床多模式镇痛的重要性，特别是联合非阿片类药物治疗疼痛，这一特点尤其有利。接受其他阿片类药物、一般麻醉剂、吩噻嗪类镇静催眠药，或其他中枢神经系统(CNS)抑制剂如酒精的病人，与他喷他多合用可能增加CNS抑制，可能表现为呼吸抑制、低血压或深度镇静。他喷他多禁忌当前或14d内服用过单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)的患者，由于对NA水平潜在的附加作用，可能会导致不良心血管事件。
剂型的研究进展[2]
目前，盐酸他喷他多上市剂型仅有口服液和片剂(速释片和缓释片)，均为美国Johnson＆Johnson公司研发，用于缓解成人中至重度的急性或慢性疼痛。
1）盐酸他喷他多速释片：盐酸他喷他多速释片于2008年11月获得美国FDA批准上市，商品名为Nucynta，临床用于解除成人中枢神经系统的中至重度急性疼痛，其处方以交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，达到快速释放，有效缓解急性疼痛。他喷他多的速释制剂规格有50，75和100mg，日剂量为600mg。
2）盐酸他喷他多缓释片：对于慢性疼痛患者，缓控释制剂比普通片有无可比拟的优势。为缓解慢性疼痛，盐酸他喷他多缓释片被开发并于2011年8月获得美国FDA批准上市。目前，缓释制剂中亲水凝胶骨架片应用最为广泛，占上市骨架型品种的60%～70%，他喷他多缓释片即以羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架材料，加以致孔剂调节释药速率，制备为12h缓慢释放的亲水凝胶骨架片。其缓释片剂有多个规格，包括50，100，150，200和250mg，只需每日给药2次，即可获得24h的平稳血药浓度和持续的镇痛作用，大大提高了疗效。
3）盐酸他喷他多口服液：2012年9月盐酸他喷他多口服液获得美国FDA批准上市，为无色澄明液体，规格为20g·L－1(相当于23g·L－1的盐酸他喷他多)，有100mL与200mL包装，用于治疗成人中至重度的急性疼痛，初始剂量为2.5mL(相当于50mg他喷他多)，每4～6h服用一次，非活性成分主要有一水合柠檬酸，三氯蔗糖，氢氧化钠等。
制备[3]
1）3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(11)
室温下将10(50.9g，0.31mol)、N，N-二甲基氯甲胺(42.1g，0.66mol)和浓盐酸(5ml)加至异丙醇(150ml)中，搅拌加热回流反应16h，冷却至室温，加入水(200ml)和甲苯(100ml)。静置分液后弃去有机层，水相中加入30％氢氧化钠溶液(50ml)，搅拌10min，加入乙酸乙酯(200ml)，分液。有机层用饱和氯化钠溶液(100ml×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得浅黄色油状物11(64.1g，94％)(文献：91.2％)，直接用于下步反应。
2)(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(12)
将L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物(111.7g，0.3mol)加至甲醇(30ml)和丙酮(180ml)中，搅拌至溶后加入11(64.0g，0.3mol)，于38℃搅拌48h，冷却至室温，析出白色固体。抽滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得白色固体(126.0g)。上述白色固体加至甲基叔丁醚(500ml)中，室温搅拌下加入二乙胺(67ml)，继续搅拌1h。抽滤，滤液浓缩至干，得淡黄色油状物12(45.5g，70％)， D20+32.5°(c1.0，CH3OH)[文献： D20+30.1°(c0.97，CH3OH)]。ee值98％[HPLC法：色谱柱ODH柱(4.6mm×250mm，5m)；流动相正己烷-异丙醇-二乙胺(99∶1∶0.5)；检测波长254nm；流速0.8ml/min]。MS-ESI(m/z)：222[M+1]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.56(d，J=8.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.38(t，J=8.0Hz，1H)，7.10(d，J=8.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.68～3.64(m，1H)，2.79(t，J=9.6Hz，1H)，2.36～2.31(m，1H)，2.23(s，6H)，1.20(d，J=6.4Hz，3H)。
3)(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(8)盐酸盐
室温将乙基膦酸二乙酯(12.0g，72mmol)加至THF(150ml)中，搅拌下加入2.5mol/L正丁基锂的正己烷溶液(29ml，72mmol)，继续搅拌1h，冰浴冷却至20℃，滴加12(13.3g，60mmol)的甲基叔丁醚溶液(50ml)。室温搅拌2h，冰浴条件下缓慢加入水(100ml)，分液，有机相减压浓缩至干，所得棕黄色油状物用石油醚(60ml×3)萃取，合并有机相，用水洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得浅黄色油状物8粗品(13.5g)。上述粗品溶于乙酸乙酯(200ml)中，冰浴滴加6mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液(12ml)，搅拌析晶，抽滤，减压干燥得白色粉末状8盐酸盐(13.1g，93.3％)，[]D20-11.0°(c1.0，CH3OH)。ee值98.5％(HPLC法，条件同上)。MS-ESI(m/z)：234[M+1]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.42(t，2H)，7.25(t，1H)，6.97(d，J=6.7Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.57～3.50(m，1H)，2.69～2.63(m，1H)，2.23～2.17(m，1H)，2.10(s，6H)，1.07(d，J=7.7Hz，3H)。
4)(2R，3R)-3-(3-甲氧基氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺(7)
将8盐酸盐(5.4g，20mmol)溶于乙醇(40ml)中，加入5％Pd/C(0.5g)，室温常压氢化2h，抽滤，滤液浓缩，剩余物中加入甲基叔丁醚(100ml)和
水(50ml)，分液，有机相经无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，得无色油状物7(4.5g，95.7％)。
5)盐酸他喷他多(1)
将7(4.0g，20mmol)加至48％氢溴酸溶液(100ml)中，加热回流2h。反应液冷却至室温，减压浓缩。室温向残留物中加饱和碳酸氢钠溶液(约70ml)调至碱性，以二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体溶于乙酸乙酯(30ml)中，0℃滴加干燥6mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液(3ml)，滴毕搅拌4h，过滤，滤饼减压干燥，得白色结晶性粉末1(3.8g，86％)，mp198～200℃(文献：201℃)。[]D20-25.3°(c1.0，CH3OH)[文献：20589-39.2°(c1.0，CH3OH)[2]； DRT-27.5°(c0.97，CH3OH)[3]；[]DRT-27.5°(c0.97，CH3OH)[8]]。ee值99.8％[HPLC法：色谱柱OD-RH柱；流动相乙腈-0.45mol/L六氟磷酸钾溶液(25∶75)；检测波长254nm；流速0.5ml/min]。MS-ESI(m/z)：222[M+1]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.20(t，J=8.0Hz，1H)，6.77～6.68(m，3H)，3.77(s，3H)，2.84～2.67(m，8H)，2.29～2.23(m，1H)，2.16～2.08(m，1H)，1.82～1.74(m，1H)，1.56～1.45(m，1H)，1.01(d，J=6.8Hz，3H)，0.61(t，J=7.2Hz，3H)。
主要参考资料
[1] 双重功效镇痛药他喷他多的药理学研究与临床进展
[2] 新型镇痛药他喷他多的研究进展
[3] 盐酸他喷他多的合成