背景及概述[1]
戊甲酚可用作防腐剂，杀菌剂和防霉剂。它最广为人知的是用于治疗喉咙和/或口腔真菌感染的制剂中的活性成分，例如在锭剂中，例如Strepsils®，其与其他活性成分如2，4-二氯苄醇。戊甲酚的合成首先在1930年报道。英国专利描述了通过在氯化铝存在下重排戊邻甲酚（MCV）来制备AMC，以形成戊酰基m-甲酚，然后用锌汞齐还原戊酰基间甲酚以形成戊甲酚。用于大规模制造戊甲酚的当前方法遵循类似的一般合成路线，并且包括形成中间体戊酰基间甲酚（VMC），然后还原VMC以形成戊甲酚。然而，已经发现现有技术方法的操作使用不希望的试剂，特别是在大规模制造过程中，例如磷酰氯。此外，现有技术方法需要几个复杂的多级分馏，作为该方法的一部分，以便能够制造能够满足药物使用所需纯度水平的戊甲酚。
制备[1]
戊甲酚制备如下：
1）将甲酚（157.4g，1.46mol）加入1升3颈烧瓶中，在搅拌下将反应加热至35℃，然后在30分钟内从滴液漏斗中缓慢加入戊酰氯（184.3g，1.53mol）。将反应混合物在约35至45℃下再搅拌30分钟。然后将内容物加热至80℃并搅拌1小时。将温度升至110℃，然后在5分钟内加入甲磺酸（56.0g，0.58mol）。将反应在110℃下搅拌7小时，然后冷却至40-50℃。将甲苯（115.2g）和去离子水（453.8g）加入第二个1升三颈烧瓶中。在搅拌下将来自个烧瓶的反应混合物缓慢加入第二个烧瓶（甲苯/水）中，然后将混合物搅拌15分钟。将烧瓶中的内容物转移到1升分液漏斗中并使其沉降。除去水层，保留有机相（产物）。用甲苯（115.2g）萃取水相，并如前所述分离各层。合并有机层，用去离子水（190.6g），碳酸钠（16.0g）和氯化钠（18.8g）溶液洗涤，然后用去离子水（190.6g）和氯化钠（18.8g）溶液洗涤。）。分离有机层，真空除去溶剂，得到粗产物，为含有~5％甲苯的深棕色油状物戊甲酚，产量~290克。
2）将粗制戊甲酚加入1升三颈烧瓶中，并用甲醇进行分馏。将系统的压力降至50毫巴，并将内容物加热至110℃。蒸馏出甲苯，然后将压力降至35毫巴并蒸馏剩余的甲苯。压力进一步降至5毫巴，温度升至118℃。使系统在这些条件下平衡约1小时，直至馏分（对甲酚）开始蒸馏。一旦在该温度下不再蒸馏出其他物质，将温度逐步升高至125℃，130℃和140℃，并在每个温度下收集另外的馏分，然后将温度升至145℃并收集主要馏分戊甲酚。
主要参考资料
[1]WO2012017204EFFICIENTANDCOST-EFFECTIVEPROCESSFORTHEMANUFACTUREOFAMYLM-CRESOL