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心得安

发布日期:2018/4/20 17:58:30

【背景及概述】[1][2][3]

心血管病是目前的常见病和多发病,20世纪40年代以来,在世界上大多数国家,特别是一些工业发达的国家,心血管类疾病的发病率及死亡率出现了明显的上升。以芬兰、美国、荷兰等国为高发国,日本、希腊为低发国,发病率相差10倍左右。心血管类疾病以中老年为主要患者,是影响中老年身体健康的一种主要病症,在30-40岁以前很少发病,此后随着年龄增大而增加。女性发病以心绞痛为较多,男性以心肌梗死较多,碎死也以男性多见。脑力劳动者心血管病发病率比体力劳动者高,经常处于紧张及注意力高度集中的职业人群发病率更高。脑力劳动者与体力劳动者发病的比例约为2:1。

β-肾上腺受体阻滞剂的发现和临床应用是本世纪药理学和药物治疗学上有重大进展的里程碑之一,至今仍为治疗心血管疾病的一线药物。这类药物可阻断心脏及中枢的一受体,降低窦房结自律性,降低心率并抑制异位律能抑制房室结,减慢传导,延长有效不应期能减弱心肌收缩率,减少输出量,使血压下降,心肌耗氧量降低。虽然近年来出现了许多新型心血管药物,如血管紧张素转化酶抑制剂、钙离子拮抗剂等,但至今尚无资料证明这些新型药物与传统药物(β-受体阻滞剂、利尿药)在治疗上有显著差别。特别是对心肌梗死后致命性再梗死、心性碎死及总死亡率来说,受体阻滞剂具有独特的作用,任何类型的其它降压药及抗心律失常药物均未被证明具有这种作用。在21世纪这个新型药物治疗手段不断涌现的时代,β-受体阻滞剂在预防及治疗心血管疾病方面仍有不可替代的作用。自1964年临床第一个β-受体阻滞剂普蔡洛尔应用以来,迄今为止在临床上应用的受体阻滞剂己有多种。其中普蔡洛尔仍是最广泛应用的药物,且日平均消费金额低,其发明者于1988年获诺贝尔医学奖。

【结构】[1]

【性质】[3]

白色或乳白色结晶性粉末,无臭,味微甜后苦物理性质稳定性常温下稳定,盐酸盐熔点163-164℃,干燥失重引溶解性易溶于甲醇,稍易溶于水、冰乙酸及乙醇,微溶于氯仿,极难溶于乙配,几乎不溶于乙醚、苯、乙酸乙酯;稀酸中侧链氧化分解,碱性条件下稳定左旋体多于右旋体,用外消旋体。

【规格】[4]

片剂:10mg;胶囊:40mg

【用法用量】[4]

1. 高血压:口服,初始剂量10mg(1片),每日3-4次,可单独使用或与利尿剂合用。剂量应逐渐增加,日最大帮量200mg(20片)。

2. 心绞痛:开始时5-10(0.5-l片),每日3-4次;每3日可增加10-20(1-2片),可渐增至每日200mg(20片),分次

3. 心律失常:每次10-30mg(1-3片),日服3-4次,应根据需要及耐受程度量。

4. 心肌梗死:每日30-240mg(3-24片),日服2-3次。

5. 肥厚性心肌病:10-20mg(1-2片),每日3-4次。按需要及耐受程度调整剂量。

6. 嗜铬细胞瘤:10-20mg(1-2片),每日3-4次。术前用三天,一般应先用α受体阻滞剂,待药效稳定后加用普萘洛尔。

【适应症】 [4]

1. 作为二级预防,降低心肌梗死死亡率。

2. 高血压(单独或与其它抗高血压药合用。

3. 劳力型心绞痛。

4. 控制室上性快速心律失常、室性心律失常,特别是与儿茶酚胺有关或洋地黄引起心律失常。可用于洋地黄疗效不佳的房扑、房颤心室事的控制,也可用于顽固性期前收缩,改善患者的症状。

5. 减低肥厚性心肌病流出道压差,减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状。

6. 配合α受体阻滞剂用于嗜铬细胞瘤病人控制心动过速。

7. 用于控制甲状腺机能亢进症的心率过快,也可用于治疗甲状腺危象。

【生理功能】[3]

1. 抗心绞痛和早期急性心肌梗死作用:盐酸普蔡洛尔主要通过三方面起到抗心绞痛作用。一是降低心肌耗氧量,通阻断一受体拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用,使心率减慢、心收缩力减弱、减轻心作功、降低心肌耗氧量,使缺血心肌的氧供需关系在低水平上恢复平衡。与急性心肌梗死的镇痛作用原理相似。二是增加缺血区供血供氧量,提高心内膜下心外膜下血流比值。通过抑制心脏功能降低心肌耗氧量,小阻力血管的自我调节机制使非缺血区的血管阻力增高,促使血液向缺血区已处于扩张的阻力血管流动。普蔡洛尔阻断β-受体,减慢心律,使舒张期延长,冠状动脉的灌流时间相应延长,有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区。三是改善心肌代谢,通过抑制脂肪水解酶上的β-受体,减少游离脂肪酸的生成抑制β-体兴奋时引起的脂肪分解通过改善心肌缺血区对葡萄糖的摄取,保护线粒体的功能和结构,保证心肌的能量供应和促进组织中氧和血红蛋白的分离,增加组织供氧,组织氧利用率增高等方面改善心肌代谢。四是普蔡洛尔具有明显的抗血小板凝聚作用。

2. 抗高血压作用:盐酸普蔡洛尔通过以下几方面发挥降压作用:一是阻滞心脏β1-受体,抑制心肌收缩性并减慢心率,使心输出量减少从而降低血压,给药后这一作用出现迅速而降压作用出现较慢。二是肾交感神经通过β1-受体促使邻球器分泌并释放肾素,普蔡洛尔能抑制之,使肾素、醛固酮、血容量分泌减少,血管张力降低。阻碍肾素一血管紧张素一醛固酮系统对血压的影响,降低血压。三是降低外周交感神经活性。普蔡洛尔阻断某些支配血管的去甲肾上腺素能神经突触前膜的β2-受体,抑制其正反馈作用而减少去甲肾上腺素的释放。四是已知下丘脑、延髓等部位有β-受体,普蔡洛尔通过阻断β-受体使这些血管运动中枢兴奋性神经元活动减弱,外周交感神经能减弱,血压下降。五是促进前列环素的合成。

3. 抗心律失常作用:盐酸普蔡洛尔产生抗心律失常作用主要通过两个机制:竞争性阻断β-受体,能有效抑制肾上腺素能β-受体激活所中介的心脏生理反应,如心律加快、心肌收缩力增强、房室传导速度加快等:抑制Na+内流,具有膜稳定性。药理作用主要如下:一是降低自律性,降低窦房结、心房传导纤维及浦肯野纤维的自律性。在运动及情绪激动时,作用明显,也能降低儿茶酚胺所致的迟后除极幅度而防止触发活动。二是小剂量的普蔡洛尔虽然能阻断β-受体但并不影响传导速度。三是动作电位时程和有效不应期,低浓度缩短浦肯野纤维APD和EPR,高浓度则延长之。对房室结有明显的延长作用,这和减慢传导作用一起是盐酸普蔡洛尔抗室上性心律失常的作用基础。

4. 对甲状腺功能亢进和嗜铬细胞瘤的作用:本药能拮抗儿茶酚胺的效应,可通过抑制β-受体功能而缓解症状,并不影响甲状腺激素分泌,但可抑制甲状腺素(T4)在外周组织转化为活性更高的三碘甲状腺激素(T3),使β1-和β2-受体均处于抑制状态。此外,普蔡洛尔还适用于甲亢危象、甲亢手术前及放射性碘治疗前的辅助治疗侧,也适用于那些伴有心动过速的病人及部分甲亢病人手术前的准备用药。

5. 对偏头痛治疗作用:普蔡洛尔能防治动脉扩张,抑制肾上腺素释放。其预防偏头痛的疗效与麦角制剂差不多,但副作用和禁忌症较少,偏头痛患者服用本药后约70%的患者病情会得到改善,尤其适用于禁用麦角胺类的偏头痛病人。β-受体阻滞剂具有降低基础代谢率、控制激动不安、心动过速、心率失常,稳定细胞膜等作用。

6. 治疗精神科疾病作用:普蔡洛尔对β-受体有高度选择性阻断作用,能竞争性地与受体结合从而有对抗递质和拟肾上腺素药的β-受体效应能通过血脑屏障进入脑组织而产生中枢抑制作用。在脑内竞争具β-特征的受体,阻断儿茶酚胺类对脑干网状结构和大脑边缘系统的兴奋性,对中枢神经具有间接的拟GABA能作用和膜稳定效应,并抑制脑组织中的胆碱酷酶而增强了胆碱能的功能,这些共同因素使其具有抗焦虑、抗震颤和抗躁狂作用。

7. 降低肝硬化门脉高压静脉曲张的出血率:普蔡洛尔阻断心脏β-受体使心率减慢,心输出量及内脏循环血容量减少,进而影响门脉静脉血容量,降低门脉压力。同时,阻滞内脏血管壁的β2-受体,放射性地使内脏血管α-受体兴奋性相对增高,内脏循环阻力增高,使肠血流量下降,导致内脏动脉收缩,门脉下降。与此同时,门体侧支血管收缩,门静脉宽度随之缩小。再者,选择性减少奇静脉血流量,明显减少曲张静脉血流量,从而降低曲张静脉的腔内压和管壁的张力,防止破裂出血。所以,盐酸普蔡洛尔被认为是最佳的预防肝硬化静脉曲张破裂出血的药物。口服普蔡洛尔后必须坚持终生服用,若突然停药或中途停药不但不能减少出血次数和时间,反而会因门静脉压突然升高,导致或诱发出血。

8. 治疗心衰的作用:普茶洛尔主要通过以下环节对心力衰竭发挥作用:第一抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统的过度兴奋,降低体内肾素、血管紧张素水平,减少肾上腺皮质醛固酮分泌,进而降低衰竭心脏的前、后负荷。第二保持心脏β-受体免受儿茶酚持续性兴奋,有利于心肌β-受体数目上调而恢复心脏对神经系统调节正常反应功能。第三通过β-受体阻断效应,减慢心率,降低心肌耗氧量,延长心脏舒张期冠脉灌注时间,有利于心肌有效血流量增加,从而改善心肌收缩功能。第四通过阻断β-受体,抑制心肌异位节律,延缓心内传导,可防止心力衰竭时并发的心室和室上性心律失常,从而降低心力衰竭时心脏碎死的发生率。

【药代动力学[3]

口服本药后胃肠道吸收较完全,吸收率约90%。1-1.5小时血药浓度达峰值,但进入全身循环前经肝首过效应40-70%被破坏,生物利用度为30-40%,t1/2为3-7小时,口服剂量较静脉给药大几倍。口服30分钟起效,1-2小时达血药浓度峰值,作用维持3-7小时。个体血药浓度存在明显差异,表观分布容积3.9±6.0L/kg,进食后生物利用度增加。肝脏的“首过效应”个体差异很大,所以血药浓度峰值水平的个体差异也很大,相差可达20倍。它的脂溶性高,主要分布在肺、肝、肾、心脏及脑。

本药在肝脏广泛代谢,甲亢病人药物代谢及机体清除率增加。半衰期为2-3小时,原形药物及90%以上代谢产物均由肾脏排出,包括大部分代谢产物及小部分原形物。也可以从乳汁分泌少量,不能经透析清除。长期用药或较大剂量用药可使肝脏的代谢饱和,使生物利用度增加,t1/2延长。体内水解生产α-萘酚,再生成葡萄糖醛酸贰,排出,侧链氧化成梭基。

孕妇及哺乳期妇女用药[4]

本品可通过胎盘进入胎儿体内,有报道妊娠高血压者用后可导致宫内胎儿发育迟缓,分娩时无力造成难产,新生儿可产低血压、低血糖、呼吸抑制、及心率减慢,尽管有报道对母亲及胎儿无影响,但必须慎用,不宜作为孕妇第一线 治疗用药。本品可少量从乳汁巾分泌,故哺乳期妇女慎用。

【儿童用药[4]

尚未确定,一般按体重每日0.5-1.0mg/kg,分次口服。根据体重计算儿童用量,本品血药浓度治疗范围与成人相似。但是按体表面积计算的儿童剂量,本品血药浓度治疗范围高于成人。有报道认为,先天愚型患者服用本品时,血药浓度升高,从而提高生物利用度。

【老年用药】[4]

因老年患者对药物代谢与排泄能力低,使用本品时应适当调节剂量。

【药物相互作用】[4]

1. 与抗高血压药物相互作用:本品与利血平合用,可导致体位性低血压、心动过缓、头晕、晕厥。与单胺氧化酶抑制剂合用,可致极度低血压。

2. 与洋地黄合用,可发生房室传导阻滞而使心率减慢,需严密观察。

3. 与钙拮抗剂合用,特别是静脉注射维拉帕米,要十分警惕本品对心肌和传导系统的抑制。

4. 与肾上腺素、苯福林或拟交感胺类合用,可引起显著高血压、心率过慢,也可出现房室传导阻滞。

5. 与异丙肾上腺素或黄嘌呤合用,可使后者疗效减弱。

6. 与氟哌啶醇合用,可导致低血压及心脏停博。

7. 与氢氧化铝凝胶合用可降低普萘洛尔的肠吸收。

8. 酒精可减缓本品吸收速率。

9. 与苯妥英、苯巴比妥和利福平合用可加速本品清除。

10. 与氯丙嗪合用可增加两者的血药浓度。

11. 与安替比林、茶碱类和利多卡因合用可降低本品清除率。

12. 与甲状腺素合用导致T3浓度的降低。

13. 与西咪替丁合用可降低本品肝代谢,延缓消除,增加普萘洛尔血药浓度。

14.可 影响血糖水平,故与降糖药同用时,需调整后者的剂量。

【药物过量】[4]

一般情况下,如药物过量应尽快排空胃内容物、预防吸入性肺炎。心动过缓时给予阿托品,慎用异丙肾上腺素;必要时安装心脏起搏器。室性早博给予利多卡因或苯妥因钠。心力衰竭时服用洋地黄或利尿剂。低血压时给予升压药,例如去甲肾上腺素或肾上腺素。支气管哮喘给予肾上腺素或氨茶碱。透析无法排出本药。

【不良反应】[4]

应用本品可出现眩晕、神智模糊、精神抑郁、反应迟钝等中枢神经系统不良反应;头昏;心率过慢(<50次/分钟);较少见的有支气管痉挛及呼吸困难、充血性心力衰竭;更少见的有发热和咽痛、皮疹、出血倾向;不良反应持续存在时,须格外警惕雷诺氏征样四肢冰冷、腹泻、倦怠、眼口或皮肤干燥、恶心、指趾麻木、异常疲乏等。

【注意事项】[3]

1. 支气管哮喘、心功能不全、传导阻滞、心动过缓、外周血管痉挛疾病、过敏性鼻炎、胰岛素依赖型糖尿病、正在应用对心脏有抑制作用的麻醉药及低血压患者忌用。静脉注射对心脏有严重的抑制作用,危险性大,如有特别需要要在心电图、血压计监护下进行。

2. 该药的副作用可见嗜睡、头晕、失眠、皮疹、肠胃紊乱恶心、腹胀、腹泻、疲倦、晕厥、低血压等,还可以引起严重心动过缓、房室传导阻滞、诱发急性心衰或支气管哮喘、四肢厥冷及雷诺现象。

3. 吸烟干扰疗效,服药期间应停止吸烟。该药治疗偏头痛属预防性,一旦头痛己经发作,使用该药无效。有增加洋地黄毒性的作用,对己洋地黄化而心脏高度扩大、心率又较不平稳的病人忌用。

4. 长期应用有反跳性,突然停药则引起心肌缺血加重,甚至心肌梗死和突然死亡。因此停药时应逐渐减量或卧床休息再停药,另外可先服吲哚洛尔再停药。

5. 本药具首过效应。口服普奈洛尔,大部分进入全身血液前经肝代谢消除,同服等剂量的该药,血浆浓度可相差倍。因此临床上应个体给药,调节剂量,常由小剂量逐渐加大剂量。

6. 本药可通过胎盘进入胎儿循环,抑制胎儿的生命体特征及子宫血管收缩、胎盘缩小、胎儿宫内发育迟缓、分娩时无力造成难产等不良反应,故不宜用于孕妇。

【合成】[3]

以1-萘酚、环氧氯丙烷为起始原料,经三步反应合成1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐,一步重结晶提高产物的纯度和光学纯度。与传统的合成方法相比,具有原料廉价易得、反应步骤少、反应时间短、操作安全简便、产品收率高和适合工业化等优点,具有较高的研究开发应用价值,具体反应过程如下:

【主要参考资料】

[1] 王增武. β—受体阻滞剂在心血管疾病治疗中的进展[J]. 心血管病学进展, 2000, 21(6): 321-323.

[2] 申兰萍, 邢上海. 盐酸普萘洛尔片含量测定的改进[J]. 中国药业, 2003, 12(5): 34-35.

[3] 张英. 盐酸普萘洛尔的合成工艺研究[D]. 杭州: 浙江工业大学, 2008. 

[4] 盐酸普蔡洛尔说明书.https://db.yaozh.com/instruct/148476.html

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