背景及概述[1][2]
厄洛替尼（Erlotinib），化学名称为N (3 乙炔苯基) 6，7 二(2 甲氧基乙氧基) 4 喹唑啉胺，具有式I所示的化学结构，是一种人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶域选择性抑制剂。对厄洛替尼敏感的非小细胞肺癌的研究表明，在表皮生长因子受体酪氨酸激酶域基因突变时激活抗凋亡通路的主要原因。2004年厄洛替尼以盐酸盐的形式首先在美国上市，主要适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌以及胰腺癌的治疗。厄洛替尼全套杂质为厄洛替尼制备过程中产生的中间体。
制备[1]
4-[4-(E)-(丙烯-1-基)苯氨基]-6，7-二[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(A)的合成
(1)3，4-二(3-氯丙氧基)苯甲腈的制备
依次加入无水K2CO3(0.03mol)、0.6mL的PEG-400和30mL乙腈、1，3-溴氯丙烷(0.06mol)，加热至60℃，分六次加入3，4-二羟基苯甲腈(0.01mol)，继续反应，TLC跟踪[展开剂：乙酸乙酯︰石油醚(1：4，V/V)]至反应完毕，约需反应时间3h。停止反应趁热过滤除去K2CO3，滤饼用热乙腈洗涤三次，对滤液蒸馏，回收乙腈和1，3-溴氯丙烷，得到棕色油状物残留物，经硅胶柱色谱分离[乙酸乙酯︰石油醚(1：6，V/V)]得白色固体3，4-二(3-氯丙氧基)苯甲腈(收率86.4％)。
(2)2-硝基-4，5-二(3-氯丙氧基)苯甲腈的制备
取3，4-二(3-氯丙氧基)苯甲腈(0.02mol)和10mL醋酸加入100mL的单口瓶中搅拌均匀，将7.5mLH2SO4(70％)和2.5mLHNO3(68％)混合物在冰水浴条件下滴加到反应体系中。滴加完毕后撤去冰水浴，在35℃下搅拌，TLC跟踪反应至完全，反应约1.5h。冷却至室温，倒入冰水中搅拌30min，抽滤并水洗至中性，真空干燥得黄色固体2-硝基-4，5-二(3-氯丙氧基)苯甲腈(收率90.2％)。
(3)2-氨基-4，5-二(3-氯丙氧基)苯甲腈的制备
取2-硝基-4，5-二(3-氯丙氧基)苯甲腈(0.01mol)溶于15mL水和15mL乙醇的混合溶剂中，升温至50℃后，搅拌下将保险粉(0.03mol)1h内分六次加入。TLC跟踪[展开剂：乙酸乙酯︰石油醚(1：2，V/V)]至反应完毕，约需30min。再在50℃下滴加8ml浓盐酸，滴加完毕搅拌2h。冷却至室温，用20％NaOH水溶液调pH至9-11，用乙酸乙酯萃取。萃取液经干燥、蒸干，可得到黄绿色固体2-氨基-4，5-二(3-氯丙氧基)苯甲腈(收率67.3％)。
(4)N’-[2-氰基-4，5-二(3-氯丙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备
取2-氨基-4，5-二(3-氯丙氧基)苯甲腈(2.0mmol)、DMF-DMA(4.0mmol)溶于5mL甲苯中，升温至35℃后，滴入2滴冰醋酸，TLC跟踪[展开剂：乙酸乙酯︰石油醚(1：2，V/V)]至反应完毕，约需15min。减压蒸出甲苯，加20mL水，用20％NaOH水溶液调节pH至11，用CH2Cl2萃取(2×15mL)，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，浓缩得油状物N’-[2-氰基-4，5-二(3-氯丙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒(收率92.1％)。
(5)4-[4-(E)-(丙烯-1-基)苯氨基]-6，7-二(3-氯丙氧基)喹唑啉（厄洛替尼全套杂质）的制备
取N’-[2-氰基-4，5-二(3-氯丙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒(1.00mmol)，加入2.0mL冰醋酸和4-(E)-氨基苯丙烯(1.10mmol)，于130℃下回流，TLC跟踪[展开剂：乙酸乙酯︰石油醚(1：2，V/V)]至反应完毕，约需反应时间15min。停止加热，减压蒸出冰醋酸，加入10mL水，用氨水调pH到9-10，搅拌30min后过滤，滤饼用水洗涤3次，硅胶柱色谱分离[乙酸乙酯︰石油醚(1：4，V/V)]得到白色固体4-[4-(E)-(丙烯-1-基)苯氨基]-6，7-二(3-氯丙氧基)喹唑啉(收率91.9％)。
主要参考资料
[1] (CN108069913)双(吗啉基烷氧基)喹唑啉衍生物及其在抗肿瘤方面的用途