(1R,2S)-2-氟环丙胺对甲苯磺酸盐

598-67-4

104-15-4

108-59-8

143062-84-4

（1）将1.32 kg丙二酸二甲酯和3.7 kg 1,1,2-三溴-2-氟乙烷加入50 L三口烧瓶中，溶于15 L无水二甲基甲酰胺。将烧瓶置于25℃水浴中，在搅拌下分批加入4.4 kg无水碳酸钾，反应60小时。反应完成后，加入30 L冰水，用乙酸乙酯（8 L×5）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂。残留物加入3 L乙醚，冰浴中搅拌4小时，过滤得1.7 kg固体A。（2）将固体A加入10 L氢化高压釜中，加入6 L甲醇溶解，加入72 g钯碳催化剂。氢气置换空气4次，在5 atm氢气压力下搅拌反应24小时。过滤，浓缩溶液，残留物加入10 L乙酸乙酯，水洗（3 L×2），2 L饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，78℃蒸发溶剂，得898 g油状液体B。（3）将油状液体B加入20 L反应器中，加入5 L二甲基甲酰胺、184 mL蒸馏水和299 g氯化钠，回流反应35小时。反应液加入12 L蒸馏水，用乙酸乙酯（2.5 L×6）萃取，合并有机相，水洗（2 L×3），2 L饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，室温干燥得506 g固体C。（4）将固体C加入10 L反应烧瓶中，用4 L四氢呋喃和2 L蒸馏水溶解，冰浴中搅拌下分批加入270 g氢氧化锂一水合物，保持3小时。滴加4 mol/L盐酸至pH 2-3，用乙酸乙酯（1 L×3）萃取，合并有机相，1 L水洗，1 L饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物溶于0.5 L乙酸乙酯，缓慢滴加4.5 L石油醚，室温搅拌10小时，过滤，滤饼用石油醚洗涤，研磨得380 g固体D。（5）将固体D加入5 L反应烧瓶中，用3 L乙醇溶解，搅拌下滴加425 g L-亮氨酰胺的0.5 L乙醇溶液。加热至50℃搅拌3小时，冷却至室温继续搅拌3小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤。将滤饼溶于2.5 L乙腈和0.5 L乙醇混合溶液中，加热至50℃搅拌2小时，冷却至室温搅拌2小时，过滤，滤饼用乙腈洗涤，研磨得364 g固体E。（6）将固体E溶于3 L蒸馏水中，冰浴中搅拌下缓慢滴加3 mol/L盐酸至pH 2-3，继续搅拌1小时。反应液用二氯甲烷（1 L×3）萃取，有机相用0.5 L饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物溶于0.25 L乙酸乙酯和2.25 L石油醚混合溶液中，室温搅拌2小时，过滤得149 g固体F。（7）将固体F、393 mL二苯基磷酰基叠氮化物和315 mL三乙胺加入3 L反应烧瓶中，用2 L叔丁醇溶解，回流搅拌12小时。反应液浓缩，加入3 L乙酸乙酯萃取，有机相依次用400 mL饱和氯化铵溶液、400 mL饱和碳酸氢钠溶液、300 mL饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂。残留物溶于800 mL石油醚和乙酸乙酯（10:1）混合溶液中，搅拌3小时，过滤得167 g固体G。（8）将固体G和470 g对甲苯磺酸溶于3 L乙腈中，室温搅拌36小时。浓缩，加入600 mL乙醚和石油醚（1:1）混合溶液，搅拌3小时，过滤得204 g西他沙星三元环中间体（纯度99.2%）。

参考文献：

[1] Patent: CN104803857, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0038-0064