2-溴-5-氯-4-三氟甲基苯胺

863111-47-1

863111-48-2

1. 在冰浴条件下，将5-氨基-2-氯-4-硝基三氟甲苯（24.9g）与48%溴化氢水溶液（400ml）混合。缓慢滴加溶解于少量水中的亚硝酸钠（12.9g）。反应混合物在-5℃至15℃下搅拌4小时，随后用6N氢氧化钠水溶液碱化。过滤收集沉淀的棕色固体，用水洗涤。通过硅胶柱色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯-己烷，1:50）纯化，得到5-溴-2-氯-4-硝基三氟甲苯（17.7g，56%收率）。 2. 将还原铁（17.7g）、乙酸（290ml）和水（145ml）的混合物在60℃下加热搅拌15分钟，加入5-溴-2-氯-4-硝基三氟甲苯（17.7g）和1,4-二恶烷（100ml），继续在60℃下搅拌30分钟。反应混合物冰浴冷却后，加入乙酸乙酯（700ml），室温搅拌。通过硅藻土过滤，滤液依次用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到2-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺（17.1g，100%收率）。 3. 将2-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺（17.1g）、三甲基甲硅烷基乙炔（14.8ml）、双三苯基膦二氯化钯（816mg）和三乙胺（115ml）在60℃下搅拌9小时。冰浴冷却后，加入乙醚，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，得到棕色油状物。通过硅胶柱色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯-己烷，1:20至1:10）纯化，得到5-氯-4-(三氟甲基)-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯胺（16.5g，92%收率）。 4. 将5-氯-4-(三氟甲基)-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯胺（16.5g）、碘化亚铜(I)（20.4g）和二甲基甲酰胺（100ml）在室温下搅拌10分钟，随后在100℃下加热搅拌2.5小时。冷却后，加入乙醚，室温搅拌。通过硅藻土过滤，滤液用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到棕色油状物。通过硅胶柱色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯-己烷，1:5至1:3）纯化，得到6-氯-5-(三氟甲基)-1H-吲哚（5.75g，46%收率）。 5. 冰浴条件下，将磷酰氯（1.83ml）滴加到二甲基甲酰胺（16ml）中，0℃搅拌20分钟。加入溶解于二甲基甲酰胺（10ml）中的6-氯-5-(三氟甲基)-1H-吲哚（3.24g），0℃搅拌3小时。加水后，室温搅拌3小时，用1N氢氧化钠水溶液碱化。过滤收集固体，水洗干燥，得到6-氯-5-(三氟甲基)吲哚-3-甲醛（3.25g，89%收率）。 6. 将硝基甲烷（20ml）和乙酸铵（1.6g）加入6-氯-5-(三氟甲基)吲哚-3-甲醛（3.25g）中，加热回流1小时。冷却后，过滤收集固体，用甲醇-水（1:1）洗涤干燥。固体用二乙醚悬浮洗涤，过滤干燥，得到6-氯-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚（1.86g，49%收率）。 7. 按照原料合成实施例3的类似操作，从6-氯-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚（1.86g）得到7-氯-6-(三氟甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉（512mg，29%收率）。

参考文献：

[1] Patent: EP1714961, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 15-16