2-溴-5-氯苯甲醚

13659-23-9

74-88-4

174913-09-8

以2-溴-5-氯苯酚（2.85g，13.7mmol）和碘甲烷（1.28mL，20.6mmol）为原料，在碳酸钾（1.89g，13.7mmol）、n-BU4NI（50mg，0.137mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（8.0mL）的存在下，室温搅拌2小时。反应完成后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱（己烷:乙酸乙酯=95:5）纯化，得到无色油状2-溴-5-氯苯甲醚（2.94g，97%）。 随后，将草酰氯（1.23mL，15.1mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（2滴）加入4-乙氧基苯甲酸（2.28g，13.7mmol）的氯仿（8mL）溶液中，搅拌5小时。减压除去溶剂，得到的黄色油状物溶于氯仿（5mL）。向此溶液中加入2-溴-5-氯苯甲醚（2.94g，13.3mmol）的氯仿溶液（10mL），在-10℃下分批加入氯化铝（2.07g，15.5mmol）。在5℃下搅拌1小时后，升至室温继续搅拌13小时。反应混合物倒入冰水中，用氯仿萃取三次。合并有机层，依次用1M盐酸、水、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩，残余物通过NH型硅胶柱色谱（己烷:乙酸乙酯=9:1）纯化，得到(5-溴-2-氯-6-甲氧基苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮（1.53g，31%），为无色晶体。 最后，将Et3SiH（1.62mL，10.1mmol）和BF3*Et2O（0.772mL，6.09mmol）依次加入(5-溴-2-氯-6-甲氧基苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮（1.50g，4.06mmol）的氯仿-乙腈（1:1；16mL）溶液中，-5℃。反应混合物缓慢升温至室温，搅拌16小时。加入饱和碳酸钠水溶液，用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱（己烷:乙酸乙酯=20:1）纯化，得到无色油状的目标化合物1-溴-4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-6-甲氧基苯（1.48g，99%）。1H NMR (200MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.0Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.77-6.87 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.03-7.12 (m, 2H), 7.29 (s, 1H)。EI 354 (M+), 356 (M+2), 358 (M+4)。

参考文献：

[1] Patent: EP1845095, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 41-42

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 8, p. 3247 - 3261