酒石酸福莫特罗

酒石酸阿福特罗(Arformoterol Tartrate)是美国塞普拉柯公司 (Seoracor)，开发的具有选择性的，长效β-2肾上腺素受体激动剂，2006 年10月获FDA批准，并于2007年4月首先在美国上市。酒石酸阿福特罗，用于长期维持治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，引起的支气管收缩症状，包括慢性支气管炎和肺气肿。

阿福特罗含有β-胺基醇结构，切断后得到胺183和β-溴代醇184，同时需要用苄基将 184的酚羟基保护起来。将184的酰胺键切断，随后将胺基官能团转化为硝基，得到(R)-1- (4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙醇186。手性醇可以转化为相应的酮187，然后利用不对称还原反应构建手性。利用还原胺化反应，将另一中间体183的仲胺切断，得到易得的苄胺和化合物189。

以1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙酮187为起始原料，通过不对称还原反应将其羰基还原R构型的溴代醇186，光学纯度94%。在Adams催化剂作用下，溴代醇的硝基被催化氢化还原为胺基，随后与甲酸作用得到酰胺化合物184。另一方面，1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-酮与苄胺发生还原胺化反应，并用(S)-扁桃酸拆分得到R构型的N-苄基-1 -(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺183，光学纯度为99.5%。在K2CO3的作用下，中间体184的溴代醇部分首先生成环氧化物，然后再与前述制得的胺183发生开环反应制得胺基醇，通过催化氢化将分子中两个苄基脱去，得到阿福特罗。最后，阿福特罗与酒石酸成盐，以70%的收率得到酒石酸阿福特罗182。 本品为一种选择性长效β-2受体激动剂，可激活体内腺苷酸环化酶，该酶能使三磷酸腺苷(ATP)转化为3'- 5'- 环磷腺苷(cAMP)，细胞内cAMP量增加可松弛支气管平滑肌，并能减少过敏性介质从细胞特别是肥大细胞中释放。体外试验显示，本品能抑制人肺肥大细胞中组胺、白三烯等介质的释放。此外，其还能抑制麻醉豚鼠体内由组胺介导的血浆清蛋白的渗漏，并抑制气道高反应性模型犬体内由过敏原诱导的嗜酸性细胞的内流。目前尚不清楚这些体外试验及动物实验结果与人体实验的相关性。COPD患者连续14天使用阿福特罗吸入液(150 μg，bid)，tmax约为1.5 h，Cmax及AUC0-12分别为4.3 ng/L和34.5 ngh /L，且在5～50μg剂量范围内，AUC0-12与剂量呈线性关系。阿福特罗的血浆蛋白结合率为52%～65%。在肝细胞和肝微粒中体进行的体外试验表明，阿福特罗的主要代谢途径是与葡糖醛酸的结合反应(葡糖醛酸化),其次为O-去甲基化。在血浆和尿液中，阿福特罗多以葡糖醛酸苷和硫酸盐的形式存在，而在尿液和粪便中，O-脱甲基化代谢产物的量不足给药量的17%。在健康受试者体内，原形药物的肾清除率为8.9 L/h。COPD患者使用阿福特罗吸入液(150μg，bid)后，其平均末端消除相半衰期为26 h。本品适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者支气管收缩的长期维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿。2项临床研究中，本品15 mg、一日2次组发生率≥2%且超过安慰剂组的不良反应有疼痛、胸痛、背痛、腹泻、鼻窦炎、腿痛性痉挛、皮疹、流感样综合征、外周性水肿、肺疾病(主要为肺部或胸部充血)。有10种不良反应与剂量相关：虚弱、发烧、支气管炎、COPD、头痛、呕吐、高血钾症、白细胞增多、神经质和震颤等。对任何组分过敏者禁用，对消旋福莫特罗过敏者禁用。不适用于急性支气管痉挛患者、急性恶化 COPD 患者、儿童 COPD 患者治疗。不得将本品与其他长效β-2受体激动剂同时使用。如治疗过程出现支气管痉挛症状，立即停用本品。如治疗过程中出现病情恶化，应立即变更治疗方案。如治疗过程中出现如脉搏率增加、血压增高或其他心血管方面的不良反应，需中止治疗。本品可引起临床上罕见的心脏收缩压(舒张压)、脉率、心电图改变。有心血管疾病特别是冠状动脉供血不足、心律失常及高血压的患者或有惊厥性疾病、甲状腺毒症的患者及对拟交感胺过敏的患者慎用本品。在治疗过程中可能出现速发过敏性反应如支气管痉挛、血管性水肿和皮疹。与其他β受体激动剂类似，本品还可能使一些患者出现严重的低钾血症。本品的推荐剂量为15 mg、一日2次(早晚各1次)经由雾化器吸入。日剂量不超过30 mg。肝肾功能不全者无需调整剂量。本品为吸入溶液剂，每小瓶 15 mg/2 mL。[1]张万年主编.药物合成设计.上海：第二军医大学出版社.2010.第338-340页.
[2]金璐燕.长效β_2肾上腺素受体激动剂酒石酸阿福特罗[J]. 药学进展,2008,02:91-92.
[3]裘鹏程,廖娜,张福利. 酒石酸阿福特罗的合成[J]. 中国医药工业杂志,2012,09:721-725.
[4]酒石酸阿福特罗(arformoterol tartrate)[J]. 世界临床药物,2009,01:63-64.β2肾上腺素受体激动剂，治疗慢性阻塞性肺病（COPD）