阿尔茨海默病的TNF-α靶向治疗

据估计，99%的治疗阿尔茨海默病临床试验的药物都失败了¹。原因之一可能是阿尔茨海默病是一种多方面、高度异质性的疾病，有不同的病因和病理因素在起作用²。探索神经炎症与阿尔茨海默病之间联系的疗法可能是一种有前途的新治疗策略。

介绍

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其特征是进行性记忆丧失、认知障碍、行为改变和功能丧失。阿尔茨海默病是导致痴呆症的主要原因，据估计，美国75-84岁人群中有17%患有该病³。鉴于人口老龄化不断加剧，预计未来几年发病率将会增加⁴。目前阿尔茨海默病的治疗方法（表1）只能暂时缓解认知能力下降的症状，但不能阻止疾病的进展^3,5。因此，迫切需要确定新的阿尔茨海默病治疗策略。

表1目前治疗阿尔茨海默病的疗法

阿尔茨海默病的病理标志

阿尔茨海默病的特征是形成淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和神经原纤维缠结（NFT），这些斑块和神经原纤维缠结（NFT）由过度磷酸化的tau蛋白组成（图1）^2,6。这些病理特征被认为会导致显著的神经元损失和随之而来的认知能力下降。

图1阿尔茨海默病的病理特征概述

Aβ是淀粉样前体蛋白（APP）的裂解产物。β-分泌酶（BACE）和γ-分泌酶是在淀粉样蛋白形成过程中裂解APP的两种酶²。这会产生各种长度的淀粉样蛋白-β（Aβ）肽，包括Aβ40和Aβ42，它们是淀粉样斑块中发现的神经毒性肽。

Cayman可以提供的Aβ肽

在生理条件下，tau蛋白促进轴突中微管的形成，并在神经元可塑性中发挥作用^2,6。然而，tau过度磷酸化会导致tau聚集，产生在轴突和树突中积累的NFT，从而导致神经元和突触损失⁷。

Cayman可以提供的识别tau蛋白的抗体

鉴于Aβ斑块在NFT形成和记忆衰退之前几十年就很明显，Aβ靶向疗法，包括β分泌酶和γ分泌酶抑制剂，已成为阿尔茨海默病潜在疾病缓解疗法的主要药物靶标⁸。然而，采用Aβ靶向疗法的临床试验基本上令人失望⁹。尽管这些药物可减少淀粉样斑块的形成，但它们在很大程度上似乎并不能改善认知功能或减缓疾病进展¹⁰。

神经炎症在阿尔茨海默病中的作用

神经炎症是阿尔茨海默病的另一个特征，它可能是驱动阿尔茨海默病发生和进展的关键事件的基础^3,4,10-12。与Aβ非常相似，早在阿尔茨海默病患者出现临床症状数十年之前，就在其大脑中观察到了神经炎症²。因此，针对神经炎症进行阿尔兹海默病的缓解治疗具有极大的意义。

神经炎症是中枢神经系统（CNS）因多种因素而发生的炎症反应，包括感染、创伤、缺血、损伤相关分子模式（DAMP），以及阿尔茨海默病的Aβ和NFT^10-12。其特点是产生细胞因子、趋化因子、活性氧和氮以及其他第二信使，这些第二信使招募并激活受损组织的免疫细胞。

小胶质细胞驱动神经炎症

称为小胶质细胞的巨噬细胞样细胞是神经炎症的主要驱动因素^3,8,10,12。与巨噬细胞一样，小胶质细胞巡逻其环境，并在感受到中枢神经系统损伤后做出适当的免疫反应。因此，它们表达多种细胞受体，用于识别炎症损伤并执行吞噬作用和组织修复等关键免疫功能。

越来越多的文献表明，小胶质细胞对阿尔茨海默病的影响是阶段依赖性的^3,10。阿尔茨海默病发病机制早期的小胶质细胞激活似乎是有益的，因为激活的小胶质细胞通过吞噬作用和蛋白水解作用消除Aβ，限制其积累，并分泌多种炎症介质，招募和激活其他免疫细胞，共同促进炎症的消退。

然而，小胶质细胞的持续激活会产生恶性的自动放大循环，加剧神经炎症和阿尔茨海默病的进展（图2）^3,10。未解决的炎症与Aβ积累之间的关系驱动了这一循环。TNF-α是阿尔茨海默病神经炎症的主要参与者。小胶质细胞响应Aβ刺激而分泌TNF-α，这反过来又减少小胶质细胞对Aβ的吞噬作用并上调分泌酶的产生，进一步驱动淀粉样蛋白生成。这些TNF-α驱动的过程共同促进Aβ积累，从而损害神经元并激活小胶质细胞。此外，受损的神经元本身会释放大量炎症介质，使炎症持续存在。

图2.未解决的神经炎症会引发恶性循环，加剧炎症和阿尔茨海默病的进展。

TNF-α在神经炎症中的作用

TNF-α是一种多效细胞因子，在神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）中发挥重要作用^3,13,14。它通过与其受体TNFR1和TNFR2以及下游信号级联（包括NF-κB等）的相互作用，介导许多细胞效应，如细胞因子的产生、细胞存活和分化中。

Cayman可以提供的TNF-α/NF-κB信号传导小分子抑制剂（部分）

重要的是，大量证据表明，虽然TNFR1信号传导促进神经炎症（例如，诱导细胞凋亡和炎症反应），但TNFR2信号传导具有神经保护作用（例如，促进细胞存活和炎症消退）（图3）^13,15-18。在阿尔茨海默病患者死后大脑中，TNFR1上调，TNFR2下调，这进一步表明异常TNF-α信号传导与阿尔茨海默病之间存在联系¹⁵。综上所述，选择性抑制TNFR1和/或激活TNFR2的疗法可能是有益的。

Cayman可以提供的TNFR1拮抗剂

事实上，Ortí-Casañ等人证明使用抗TNFR1抗体治疗可减少神经变性小鼠模型中的神经元损失和记忆缺陷¹⁶。该研究小组还表明，TNFR2激动剂可改善阿尔茨海默病转基因小鼠模型的认知功能并减少Aβ斑块负荷¹⁸。

另一种选择性靶向TNFR1的方法是通过抑制解整合素和金属蛋白酶结构域17（ADAM17），也称为TNF-α转换酶（TACE）。TNF-α被合成为膜结合蛋白（mTNF-α），然后被ADAM17裂解产生可溶性TNF-α（sTNF-α）¹⁹。有趣的是，虽然TNFR1被sTNF-α和mTNF-α激活，但TNFR2优先被mTNF-α激活。因此，ADAM17抑制可减少sTNF-α的产生，限制随后的TNFR1激活，同时避免TNFR2激活。

图3大脑中TNFR信号传导作用的简化总结

Cayman可以提供的ADAM17抑制剂

目前针对阿尔茨海默病的TNF-α疗法

由于TNF-α作为炎症中心介质的关键作用，阻断TNF-α的药物是治疗多种炎症性疾病的有吸引力的疗法。

抗TNF-α疗法在临床上用于治疗类风湿性关节炎和牛皮癣¹⁹。在回顾性流行病学研究中，类风湿性关节炎或牛皮癣患者接受TNF-α阻断疗法治疗后，患阿尔茨海默病的风险降低，这表明TNF-α阻断是预防和/或阿尔茨海默病缓解疗法的一种可能途径^14，20。

虽然阿尔茨海默病的流行病学研究和临床前模型普遍支持基于抗TNF-α的疗法对阿尔茨海默病有益的观点，但一项采用TNF-α阻断疗法依那西普的双盲2期临床试验并未发现认知功能改善的效果²¹。鉴于阿尔茨海默病的异质性以及TNF-α及其受体的多重功能，未来考虑TNF-α驱动活动全谱的研究可能会带来更有希望的结果。

坏死性凋亡导致阿尔茨海默病的神经元损失

新发现的阿尔茨海默病神经元细胞死亡机制可能被证明是阿尔茨海默病另一种与TNF-α相关的新疗法。多年来，阿尔茨海默病中的神经元如何死亡尚不清楚。Balusu及其同事的一项开创性研究表明，人类神经元异种移植小鼠阿尔茨海默病模型中的神经细胞死亡是由坏死性凋亡（一种炎症性细胞死亡形式）驱动的²²。在这项研究中，用ponatinib（11494）或dabrafenib（16989）抑制坏死性凋亡可防止该临床前模型中的神经元损失。因此，抑制坏死性凋亡也可能代表阿尔茨海默病的新治疗策略。

Cayman可以提供的研究坏死性凋亡的研究工具

TNF-α诱导坏死性凋亡

坏死性凋亡是程序性细胞死亡的一种形式，具有类似于细胞凋亡和坏死的特征。它会导致细胞肿胀并最终导致细胞裂解，最终释放DAMP环境，进一步促进神经炎症²³。在阿尔茨海默病患者死后的大脑中观察到坏死性凋亡，它与疾病阶段呈正相关，与认知功能呈负相关²⁴。

坏死性凋亡是由几种炎症配体引发的，这些配体激活细胞膜表面表达的死亡受体²³。TNF-α是最典型的坏死性凋亡炎症触发因素。由于TNFR2不包含死亡结构域（参见上图3），因此大多数研究都集中在TNFR1在坏死性凋亡中的作用²⁵。

简而言之，在TNF-α刺激下，TNFR1形成坏死体，由受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）、RIPK3和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLK​​L）组成²⁶。RIPK1启动磷酸化级联，导致MLKL磷酸化，MLKL易位至质膜并形成孔，导致细胞破裂并随后释放细胞因子和其他炎症介质。重要的是，RIPK1不通过TNFR2介导的途径发出信号，表明抑制该激酶的疗法可以避免TNFR2信号传导并保留TNFR2信号传导的关键神经保护作用²⁷。

图4导致坏死性凋亡的信号事件的简化视图

因此，RIPK1抑制剂是阿尔茨海默病新疗法探索的途径之一。目前正在进行一项使用RIPK1抑制剂治疗神经退行性疾病的临床试验。SAR443820（原名DNL788）是一种有效的脑渗透性RIPK1抑制剂，具有良好的安全性，目前正在肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者中进行2期临床试验²⁸。预计SAR443820如果在该患者群体中表现良好，也将具有可转化为其他神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）的益处。

Cayman可以提供的RIPK抑制剂

未来发展方向

鉴于阿尔茨海默病的异质性和TNF-α的多重作用（其可能以依赖于环境的方式产生保护或有害作用），准确描述TNF-α在阿尔茨海默病的发病和进展中的作用一直具有挑战性。

Cayman可以提供的TNF-α/NF-κB信号转导小分子抑制剂

参考文献

【1】Cummings,J.,Feldman,H.H.,andScheltens,P.The"rights"ofprecisiondrugdevelopmentforAlzheimer'sdisease.AlzheimersRes.Ther.11（1）,76（2019）.

【2】Zieneldien,T.,Kim,J.,Sawmiller,D.,etal.TheimmunesystemasatherapeutictargetforAlzheimer'sdisease.Life（Basel）12（9）,1440（2022）.

【3】Hampel,H.Caraci,F.,Cuello,A.C.,etal.ApathtowardprecisionmedicineforneuroinflammatorymechanismsinAlzheimer'sdisease.Front.Immunol.11,456（2020）.

【4】Wong-Guerra,M.,Calfio,C.,Maccioni,R.B.,etal.RevisitingtheneuroinflammationhypothesisinAlzheimer'sdisease:Afocusonthedruggabilityofcurrenttargets.Front.Pharmacol.14:1161850,（2023）.

【5】Srivastava,S.,Ahmad,R.,andKhare,S.K.Alzheimer'sdiseaseanditstreatmentbydifferentapproaches:Areview.Eur.J.Med.Chem.216,113320（2021）.

【6】Chen,Y.andYu,Y.TauandneuroinflammationinAlzheimer'sdisease:Interplaymechanismsandclinicaltranslation.J.Neuroinflammation20（1）,165（2023）.

【7】Zieneldien,T.,Kim,J.,Sawmiller,D.etal.TheimmunesystemasatherapeutictargetforAlzheimer'sdisease.Life（Basel）12（9）,1440（2022）.

【8】Ennerfelt,H.E.andLukens,J.R.TheroleofinnateimmunityinAlzheimer'sdisease.Immunol.Rev.297（1）,225–246（2020）.

【9】Zhang,Y.,Chen,H.,Li,R.,etal.Amyloidβ-basedtherapyforAlzheimer'sdisease:Challenges,successesandfuture.SignalTransduct.Target.Ther.8（1）,248（2023）.

【10】Leng,F.andEdison,P.NeuroinflammationandmicroglialactivationinAlzheimerdisease:Wheredowegofromhere?Nat.Rev.Neurol.17（3）,157-172（2021）.

【11】VanZeller,M.,Dias,D.,Sebastião,A.M.,etal.NLRP3inflammasome:Astarringroleinamyloid-β-andtau-drivenpathologicaleventsinAlzheimer'sdisease.J.AlzheimersDis.83（3）,939-961（2021）.

【12】Jorfi,M.,Maaser-Hecker,A.,andTanzi,R.E.TheneuroimmuneaxisofAlzheimer'sdisease.GenomeMed.15（1）,6（2023）.

【13】Decourt,B.,Lahiri,D.K.,andSabbagh,M.N.TargetingtumornecrosisfactoralphaforAlzheimer'sdisease.Curr.AlzheimerRes.14（4）,412-425（2017）.

【14】Torres-Acosta,N.,O'Keefe,J.H.,O'Keefe,E.L.,etal.TherapeuticpotentialofTNF-αinhibitionforAlzheimer'sdiseaseprevention.J.AlzheimersDis.78（2）,619-626（2020）.

【15】Cheng,X.,Yang,L.,He,P.,etal.DifferentialactivationoftumornecrosisfactorreceptorsdistinguishesbetweenbrainsfromAlzheimer'sdiseaseandnon-dementedpatients.J.AlzheimersDis.19（2）,621-630（2010）.

【16】Ortí-Casañ,N.,Boerema,A.S.,Köpke,K.,etal.TheTNFR1antagonistAtrosimabreducesneuronalloss,glialactivationandmemorydeficitsinanacutemousemodelofneurodegeneration.Sci.Rep.13（1）,10622（2023）.

【17】Ortí-Casañ,N.,Wu,Y.,Naudé,P.J.W.,etal.TargetingTNFR2asanoveltherapeuticstrategyforAlzheimer'sdisease.Front.Neurosci.13,49（2019）.

【18】Ortí-Casañ,N.,Zuhorn,I.S.,Naudé,P.J.W.,etal.ATNFreceptor2agonistamelioratesneuropathologyandimprovescognitioninanAlzheimer'sdiseasemousemodel.Proc.Natl.Acad.Sci.USA119（37）,e2201137119（2022）.

【19】Fischer,R.,Kontermann,R.E.,andPfizenmaier,K.SelectivetargetingofTNFreceptorsasanoveltherapeuticapproach.Front.CellDev.Biol.8,401（2020）.

【20】Zhou,M.,Xu,R.,Kaelber,D.C.,etal.Tumornecrosisfactor（TNF）blockingagentsareassociatedwithlowerriskforAlzheimer'sdiseaseinpatientswithrheumatoidarthritisandpsoriasis.PLoSOne15（3）,e0229819（2020）.

【21】Butchart,J.,Brook,L.,Hopkins,V.,etal.EtanerceptinAlzheimerdisease:Arandomized,placebo-controlled,double-blind,phase2trial.Neurology84（21）,2161-2168（2015）.

【22】Balusu,S.,Horré,K.,Thrupp,N.,etal.MEG3activatesnecroptosisinhumanneuronxenograftsmodelingAlzheimer'sdisease.Science381（6663）,1176-1182（2023）.

【23】Zhang,R.,Song,Y.,andSu,X.NecroptosisandAlzheimer'sdisease:Pathogenicmechanismsandtherapeuticopportunities.J.AlzheimersDis.94（s1）,S367–S386（2023）.

【24】Caccamo,A.,Branca,C.,Piras,I.S.,etal.NecroptosisactivationinAlzheimer'sdisease.Nat.Neurosci.20（9）,1236-1246（2017）.

【25】Jang,D.-I.,Lee,A.-H.,Shin,H.-Y.,etal.Theroleoftumornecrosisfactoralpha（TNF-α）inautoimmunediseaseandcurrentTNF-αinhibitorsintherapeutics.Int.J.Mol.Sci.22（5）,2719（2021）.

【26】Ye,K.,Chen,Z.,andXu,Y.Thedouble-edgedfunctionsofnecroptosis.CellDeathDis.14（2）,163（2023）.

【27】Mifflin,L.,Ofengeim,D.,andYuan,J.Receptor-interactingproteinkinase1（RIPK1）asatherapeutictarget.Nat.Rev.DrugDiscov.19（8）,553-571（2020）.

【28】Sanofi.Aphase2,multicenter,randomized,double-blind,placebo-controlledstudytoevaluatetheefficacyandsafetyofSAR443820inadultparticipantswithamyotrophiclateralsclerosis,followedbyanopen-labelextension.In:NationalLibraryofMedicine[Internet].

上海优宁维生物科技股份有限公司

试剂 | 耗材 | 仪器 | 软件 | 定制 | 实验服务 | 供应链

免费热线：4008-168-068

咨询邮箱：info@univ-bio.com

订购商城：www.univ-bio.com

微信公众平台：优宁维抗体专家，欢迎关注！

小优博士（小程序）：5大课堂, 让你的科研不再难！