脂质纳米颗粒（LNP）作为目前最成功的纳米递送载体之一，在递送细胞毒性化疗药物、抗生素和核酸类治疗剂方面展现出卓越能力。LNP的核心组成——PEG化脂质的结构选择，对制剂的安全性、稳定性和免疫原性具有决定性影响。
你是否曾因LNP制剂中的PEG引发免疫反应而困扰？预存抗PEG抗体，已成为mRNA药物临床应用中不可忽视的挑战。如今，含羟基末端的PEG脂质（HO-PEG），正成为新一代LNP的“隐形斗篷”——显著降低免疫识别，提升递送效率。赛诺邦格，为您带来具备自主知识产权的HO-PEG脂质解决预存抗PEG抗体。”
赛诺邦格：国产HO-PEG脂质的领先者
赛诺邦格一直致力于新技术、新产品的研究和开发，近期更有多种新款脂质结构现货供应，尤其是具有自主知识产权的DTA-5（专利号：ZL202280003648.7），一种含有羟基末端的PEG脂质，HO-PEG-DTA-5已构建了完整的全球知识产权格局，包括中国、美国、欧洲等全球主要市场，且该脂质也即将完成中美辅料备案，其结构如下：
HO-PEG脂质：为何成为下一代LNP的优选？
近年来，具有羟基末端（HO-PEG）的PEG脂质因其在降低免疫原性、避免预存抗PEG抗体识别方面的显著优势，逐渐成为新一代LNP开发的重点。Moderna作为全球mRNA疗法的领军企业，在其多项临床前及临床制剂中广泛应用该类脂质，进一步验证了其潜力。
不久前，Moderna在《Nature Communications》发表了一项重要研究，题为" Characterizing the mechanism of action for mRNA therapeutics for the treatment of propionic acidemia, methylmalonic acidemia, and phenylketonuria "，文中系统阐述了三款用于治疗代谢性疾病（包括丙酸血症(PA)、甲基丙二酸血症(MMA)和苯丙酮尿症(PKU)）的mRNA疗法： mRNA-3927（PA的研究性治疗方法）、mRNA-3705（MMA的研究性治疗方法）和mRNA-3210（PKU的研究性治疗方法）的作用机制。这3种mRNA疗法均采用LNP递送系统，并在小鼠模型中表现出良好的药代动力学/药效学（PK/PD）响应，包括目标mRNA表达、蛋白质活性上升和相关代谢物水平下降。
该研究的三款疗法采用了统一的LNP配方：阳离子脂质为SM-86，PEG脂质则为OL-56。
SM-86在此前SPIKEVAX®的非临床评审报告中有提及，是一种与SM-102结构相似的脂质，且对大鼠的静脉注射研究中，其药代动力学、组织分布和排泄的表现也与SM-102类似，且为早年Moderna对脂质递送载体研究中提及的Lipid 5。
OL-56在此前Moderna公开的专利信息中作为一种聚乙二醇化脂肪酸衍生物（属Formula (VI)结构），其显著特征为PEG末端为羟基（-OH），即一种HO-PEG脂质。该类PEG脂质在多项专利文件中与不同可离子化脂质（如Compound A、B、II、VI等）配合使用，展现出良好的兼容性和递送效率。专利WO2022246020A1中公开了mRNA-3705的配方，至此可以明确专利中公开的Compound I就是文中的OL-56。
研究团队基于临床前小鼠模型的药代动力学（PK）与药效动力学（PD）数据，分别开发了针对每种mRNA治疗剂的临床前PK/PD模型。然后，通过模型参数的异速缩放方法，这些模型被成功应用于人体剂量预测。具体而言，对于丙酸血症（PA）和甲基丙二酸血症（MMA）的研究中，整合使用了小鼠、大鼠及猴子的数据，采用种间缩放方法预测了首次人体（FIH）剂量，而对于苯丙酮尿症（PKU），则主要依据疾病相关模型——PAHenu2小鼠模型进行预测。
如下表1所示，基于PK/PD建模的结果，三种mRNA治疗剂（mRNA-3927、mRNA-3705和mRNA-3210）的预估FIH剂量分别为：0.3 mg/kg、0.1 mg/kg 和 0.4 mg/kg。这些数值均显著低于其相应无观察到不良反应水平（NOAEL），即PA 3 mg/kg，MMA 5 mg/kg，PKU 3 mg/kg，安全边际分别达到10、50和7.5，显示出优异的临床安全性潜力。
表1 基于PK/PD建模的mRNA-3927、mRNA-3705和mRNA-3210的估计FIH剂量参数
近日，复旦大学基础医学院占昌友教授团队也在预印本刊物《bioRxiv》上发表了一项关于含OH末端的PEG脂质的相关研究，文中系统探讨了含羟基末端（OH-terminal）的PEG脂质在规避人体预存抗PEG抗体识别方面的突破性潜力。该研究通过对多中心临床大样本血清进行系统性筛查，发现人群中广泛存在的抗聚乙二醇（anti-PEG）抗体对PEG材料的识别具有明显的末端选择性，其中羟基PEG（HO-PEG）表现出卓越的“免疫逃逸”能力——能够显著避免与预存抗PEG抗体的结合。
该研究综合运用ELISA、等温滴定量热法（ITC）及多种体外功能性实验，系统比较了不同末端结构PEG材料（包括MeO-、HO-、NH₂-和COOH-PEG）与抗体的结合特性。下图结果显示，HO-PEG在所有测试中均表现出最低的免疫识别率，阳性结合信号下降超过90%。尤其值得注意的是，研究还通过跨物种比较揭示：人类预存抗体主要识别PEG末端结构，而动物模型中诱导产生的抗体则多靶向PEG重复单元——这一关键差异提示HO-PEG的优势在临床环境中具备高度特异性与转化潜力。
图 人预先存在的抗PEG抗体的末端选择性
总的来说，该研究证明了与传统的甲氧基PEG（MeO-PEG）相比，采用HO-PEG修饰的脂质纳米颗粒（LNP）在抗体阳性人血清中可大幅降低补体激活水平、减少过敏毒素生成，并显著提升LNP的血浆稳定性，同时降低非目标性巨噬细胞摄取。这些改进为提升LNP类药物的递送效率与体内性能、降低临床免疫副作用提供了切实可行的新材料策略。
Moderna和复旦大学的这两项研究均印证了含羟基末端的PEG脂质作为关键辅料在提高制剂安全性、降低免疫反应方面的重要价值。采用这类先进功能的脂质材料，正在成为下一代核酸药物递送系统开发的重要方向。
赛诺邦格不仅提供了HO-PEG脂，还推出了其他新型PEG-脂质结构: DSPE-PEG-MAL、GaINAC-PEG-C-DSG、OL-56（HO-PEG-Ste）、mPEG-C16-ceramide、mPEG-DHE-、Biotin-PEG-DMG、DMG-PEG-MAL、HO-PEG-VE、DMG-PEG-Mannose、DSPE-PEG-Galnac、mPEG-DPPE(14:0 PEG2000)、mPEG-DMPE(16:0 PEG2000 PE-2K)、mPEG-DOPE(18:1 PEG2000 PE-2K)。
Reference:
Nonclinical Evaluation of ChAdOx1-S COVID-19 Vaccine (COVID-19 VACCINE ASTRAZENECA), Submission No. PM-2020-06115-1-2
Sabnis S, Kumarasinghe ES, Salerno T, et al. A Novel Amino Lipid Series for mRNA Delivery: Improved Endosomal Escape and Sustained Pharmacology and Safety in Non-human Primates. Mol Ther. 2018;26(6):1509-1519. doi:10.1016/j.ymthe.2018.03.010.
WO2022246020A1，POLYNUCLEOTIDES ENCODING METHYLMALONYL-COA MUTASE FOR THE TREATMENT OF METHYLMALONIC ACIDEMIA