达克替尼；1110813-31-4

Dacomitinib（PF-00299804） 是一种特异，不可逆的 ERBB 家族抑制剂，作用于 EGFR，ERBB2 和 ERBB4 的 集成电路50分别为 6 nM，45.7 nM 和 73.7 nM。

达克替尼（PF00299804）有效抑制野生型EGFR（IC50=6nM）的体外激酶活性，疗效相似。达克替尼还有效抑制IC野生型ERBB250的 45.7 nM。在H441中，一个IC50使用达克替尼达到，但浓度非常高（4μM），并且可能反映脱靶效应。在EGFR和K-ras（H322，H1819和Calu-3）的野生型细胞系中，ZD1839和Dacomitinib均有效抑制H1819和Calu-3细胞的生长，但不能抑制H322细胞的生长。达克替尼是一种泛ERBB抑制剂，大多数EGFR突变细胞系表达多个ERBB家族成员，对EGFR磷酸化的影响可能是间接的。达克替尼抑制所有不同EGFR T790M蛋白中的EGFR磷酸化，而ZD1839即使在10μM时也无效。在NIH3T3细胞中，EGFR L858R / T790M的磷酸化被1nM达克替尼完全抑制，而需要100nM或更大才能抑制EGFR WT / T790M或Del / T790M[1].HER2扩增的细胞系对达克替尼（IC501 行中的 14 条<16 μM;87.5%）与 5 个 HER28 非扩增系中的 17 个 （9.2%） （不包括永生化系）相比[2].

为了评估达克替尼的疗效，使用HCC827 GFP和HCC827 Del / T790M细胞在nu / nu小鼠中产生异种移植物，并用达克替尼处理小鼠。达克替尼（每日口服强饲法10mg / kg / d）有效抑制HCC827 GFP异种移植物的生长。相比之下，HCC827 Del/T790M异种移植物对ZD1839具有抗性，而达克替尼治疗在抑制这种异种移植模型的生长方面要有效得多。[1].