XL147是一种选择性的,可逆的I型PI3K抑制剂,对PI3Kα/δ/γ有抑制作用,IC50分别为39 nM/36 nM/23 nM,对PI3Kβ作用效果稍弱。XL147是选择性的可逆PI3K抑制剂,作用于p110α时IC50为40 nM。XL147抑制PI3K亚型,是ATP竞争性抑制剂。在HER2过量表达的人类乳腺癌细胞系中,用XL147处理,抑制AKT和S6的磷酸化,且诱导HER3和其他RTK的表达和磷酸化作用。在HER2+细胞中, HER2酪氨酸激酶催化HER3磷酸化作用,导致pAKT的部分恢复,因此限制XL147的抗癌活性。此外,HER3的降低或者用抗HER2药剂trastuzumab或lapatinib 处理使HER2+乳腺癌细胞对XL147敏感。用XL147处理,抑制所有实验细胞的单层细胞生长,包括 BT474, HCC1937等等,这种抑制存在剂量依赖性。XL147的主要功效是抑制细胞增殖。XL147浓度为20 μM时诱导细胞死亡。XL147抑制PI3K,存在剂量依赖性。抑制细胞凋亡的同时, XL147诱导cyclin D1和pRB降低,且诱导CDK抑制剂p27KIPI的水平升高,但是作用于PARP和cleaved PARP时的改变不明显。用XL147处理,导致pAKTS473/T308和pS6S240/244降低,也存在剂量依赖性。XL147也正向调节HER3和/或pHER3Y1289的水平。HER2过量表达的细胞, 多受体酪氨酸激酶(包括HER3)的磷酸化和表达得到正向调节,随后PI3K受到抑制。抑制PI3K,而诱导产生HER3, InsR, IGF1R, 和FGFR2 mRNAs ,FoxO1的降低和FoxO3a转录因子阻断这种诱导。在HER2+细胞中, HER3 siRNA的降低或者和HER2抑制剂Trastuzumab或Lapatinib联用增强XL147诱导细胞死亡,且增强抑制pAKT和pS6的效果。Trastuzumab和lapatinib中任一个和XL147协同作用增强抑制pAKT和BT474移植瘤的生长。
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