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N-亚硝基去甲替林

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• N - 亚硝基去甲替林（产品编号：N044017）

• 1. 产品信息

• 产品编号：N044017

• 英文名：N-Nitroso Nortriptyline

• 英文别名：N-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d][7] annulen-5-ylidene) propyl)-N-methylnitrous amide（注：核心结构含亚硝基（-N-NO）、10,11 - 二氢 - 5H - 二苯并 [a,d][7] 环庚烯（亚联苯庚烯）母核及 N - 甲基丙基链，是去甲替林（抗抑郁药）合成或储存过程中生成的亚硝胺类杂质，区别于去甲替林的仲胺侧链结构）

• CAS 号：55855-42-0

• 分子式：C19H20N2O

• 分子量：292.37

• 2. 优势

• 结构专属与纯度可靠：纯度经 HPLC 与 LC-MS 双重验证，明确含亚硝基、亚联苯庚烯母核及 N - 甲基丙基特征结构，与去甲替林主峰（含仲胺侧链，无亚硝基）差异显著，可作为亚硝胺类杂质的专属对照，避免与其他杂质（如无亚硝基的去甲替林、二氢苯并环庚烯衍生物）交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配抗抑郁药检测场景：在避光、干燥、低温（2-8℃）储存条件下，亚硝基不易发生还原分解，亚联苯庚烯母核的碳 - 碳键连接稳定，无明显开环或氧化分解迹象，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配去甲替林原料药及片剂的痕量杂质监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：分子以疏水亚联苯庚烯母核为主，兼具极性亚硝胺基团，可溶于甲醇、乙腈 - 水（1:1）等常用检测溶剂；通过反相高效液相色谱（RP-HPLC），以 C18 柱与乙腈 - 磷酸水梯度洗脱，能与去甲替林主峰及制剂辅料（如微晶纤维素、硬脂酸镁）实现基线分离，检测限可达 ng 级，满足亚硝胺类痕量杂质监控要求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于去甲替林原料药及片剂的质量控制，重点监控亚硝胺类杂质含量 —— 作为三环类抗抑郁药（治疗抑郁症、焦虑症），去甲替林需符合全球药品监管对 “潜在遗传毒性杂质” 的严格要求，该杂质的精准检测可避免因超标引发的用药风险（如增加长期用药患者的致癌隐患或中枢神经系统毒性叠加）。

• 工艺优化与源头控制：辅助排查杂质生成源头，例如去甲替林合成中 “3-(10,11 - 二氢 - 5H - 二苯并 [a,d][7] annulen-5 - 亚基) 丙胺” 中间体与亚硝化试剂（如亚硝酸钠）接触、生产过程中酸性环境（如 pH＜5）诱发亚硝化反应、储存中包装密封性不足接触空气等问题，通过调整工艺 pH（控制在中性偏碱）、选用无亚硝胺风险辅料、采用避光密封包装，减少该杂质的生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于 UPLC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的检出限（LOD）、定量限（LOQ）、线性范围及回收率 —— 针对片剂的简单基质，可通过优化质谱多反应监测（MRM）参数（如监测 m/z 293.2→198.1 的特征离子对，对应亚硝胺 - 亚联苯庚烯片段），实现 0.0001% 限量标准下的精准定量，满足抗抑郁药杂质分析的严格要求。

• 4. 背景描述

• 去甲替林是一种经典三环类抗抑郁药，通过抑制突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取，提升突触间隙神经递质浓度，临床用于治疗内源性抑郁症、焦虑性抑郁症，也用于缓解慢性神经痛，患者多需长期服药（数周至数月）以稳定情绪状态，对药物杂质的耐受性极低。
• N - 亚硝基去甲替林是去甲替林合成或储存过程中生成的典型亚硝胺类杂质：去甲替林的合成需以亚联苯庚烯类化合物为原料，经胺化反应引入侧链氨基，若该氨基中间体在酸性条件下与亚硝化试剂（如环境中的亚硝酸盐、生产中的亚硝酸酯）接触，氨基上的氢原子易被亚硝基取代形成 - N-NO 结构；此外，去甲替林制剂长期储存于高温、光照环境，也可能诱发药物分子中的仲胺结构转化为亚硝胺杂质。
• 由于亚硝胺类化合物具有明确的潜在遗传毒性与长期致癌风险，且去甲替林用药人群（抑郁症患者）常伴随身体机能较弱，杂质的存在会显著放大用药安全隐患。因此，对该亚硝胺杂质的研究与控制，是保障抗抑郁药用药安全、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）亚硝胺杂质指南的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为 UPLC-MS/MS，采用极性改性 C18 色谱柱（如 Waters ACQUITY UPLC HSS T3），以 0.1% 甲酸水 - 乙腈为流动相进行梯度洗脱，可在 12 分钟内实现杂质与去甲替林主峰的快速分离；质谱端采用电喷雾电离（ESI+），监测分子离子峰 m/z 293.2（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 198.1（失去亚硝胺丙基片段后的亚联苯庚烯母核），检出限可达 0.0007 μg/mL，远优于传统 HPLC-UV（检出限＞0.1 μg/mL），能满足 “亚硝胺杂质限量＜0.0001%” 的严格监管要求。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成需满足 “仲胺供体（去甲替林或其中间体）+ 亚硝化试剂 + 酸性条件” 三要素 —— 酸性环境（如生产中的醋酸体系、储存中的微量水分与二氧化碳形成的弱酸性环境）会促进亚硝化试剂转化为活性亚硝化物种（NO+），进而与仲胺氮原子发生亲电取代反应形成亚硝基；且反应速率随温度升高（＞30℃）与亚硝化试剂浓度增加而加快。基于此，工艺优化方向已明确为：采用弱碱性反应体系（如用三乙胺调节 pH 至 7-8）、使用高纯度无亚硝酸盐原料、对制剂采用避光防潮包装并控制储存温度（15-25℃）。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质在体外 Ames 试验中呈阳性（提示遗传毒性），长期动物实验表明高剂量暴露可能诱发肝脏、肺部肿瘤；目前，FDA 已将其列为去甲替林需重点监控的亚硝胺杂质，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）在去甲替林质量标准修订中，正逐步纳入该杂质的限量要求（拟设定为＜0.0001%），现有研究数据为标准制定提供了核心毒理学与分析学支撑。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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