产品编号：C038006
英文名：Canagliflozin Dimer Impurity 1
英文别名：(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-((5-(4 - 氟苯基) 噻吩 - 2 - 基) 甲基)-4 - 甲基苯基)-2-(((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(3-((5-(4 - 氟苯基) 噻吩 - 2 - 基) 甲基)-4 - 甲基苯基)-3,4,5 - 三羟基四氢 - 2H - 吡喃 - 2 - 基) 甲氧基)-6-(羟甲基) 四氢 - 2H - 吡喃 - 3,4,5 - 三醇
CAS 号：无
分子式：C₄₈H₄₈F₂O₁₀S₂
分子量：887.02
作为卡格列净（Canagliflozin）的二聚体杂质 1，该化合物具备以下优势：
结构明确且二聚体特征与手性显著：由两个卡格列净单体单元通过醚键（-O-）连接形成二聚体，每个单体含四氢吡喃环（手性构型分别为 2S,3R,4S,5S,6R 和 2R,3S,4R,5R,6S）、3-((5-(4 - 氟苯基) 噻吩 - 2 - 基) 甲基)-4 - 甲基苯基侧链及三羟基，与卡格列净单体的核心差异在于 “单分子 vs 二聚体” 结构（卡格列净为 SGLT2 抑制剂，呈单四氢吡喃环结构）。二聚体的大分子量（887.02）、双芳香侧链的疏水性、多羟基的亲水性形成显著理化差异，可通过反相 HPLC（高分辨柱）、GPC（凝胶渗透色谱）等技术实现与单体的精准分离，为杂质检测提供专属标志物；
稳定性与溯源性强：醚键的化学惰性、四氢吡喃环的刚性结构及多羟基的氢键作用使其在中性条件下稳定性较高，且作为卡格列净合成中单体分子间醚化反应的副产物，能直接反映合成工艺中 “单体聚合” 的反应活性（如高温、高浓度条件），助力追溯工艺参数偏差（如反应浓度、温度控制不当）；
检测灵敏度高：双芳香侧链（氟代苯、噻吩、甲苯）的共轭体系在紫外区有强吸收（220-250nm），结合氟原子、硫原子及多氧原子的质谱响应（m/z 888 [M+H]⁺），可通过 LC-MS 实现痕量分析（检测限达 ppb 级），适配 SGLT2 抑制剂二聚体杂质的检测体系，满足药品对高分子量杂质的严苛控制要求。
药物质量控制：在卡格列净原料药及片剂生产中，作为杂质对照品鉴别和定量 Canagliflozin Dimer Impurity 1，评估二聚体杂质的残留水平，尤其区分卡格列净单体及其他降解杂质（如氧化产物），确保符合 ICH Q6A 对原料药杂质的控制要求（通常限度 < 0.1%）；
合成工艺优化：通过监测该杂质的含量变化，优化卡格列净合成中四氢吡喃环构建的反应条件（如降低反应浓度、控制温度 < 50℃、选用弱醚化催化剂），减少单体分子间聚合反应，提高目标单体产物的收率与纯度；
制剂稳定性研究：用于评估卡格列净片剂在储存过程中（如高温 40℃/ 高湿 75% RH）是否发生单体聚合生成二聚体杂质，为制定 “阴凉干燥处储存” 的制剂储存方案提供数据支持，避免杂质超标影响用药安全性。
卡格列净是含四氢吡喃环结构的 SGLT2 抑制剂，其合成核心步骤为 “芳香侧链（3-((5-(4 - 氟苯基) 噻吩 - 2 - 基) 甲基)-4 - 甲基苯基）与四氢吡喃环的连接”。若合成过程中反应浓度过高、温度过高或催化剂活性过强，已形成的卡格列净单体分子间可能发生醚化反应（四氢吡喃环上的羟基与另一单体的活性位点结合形成醚键），进而生成由两个单体通过醚键连接的二聚体衍生物，即 Canagliflozin Dimer Impurity 1。该二聚体因分子量增大、空间结构改变，不仅可能降低 SGLT2 受体的结合活性（无药理作用），还可能增加体内代谢负担（如难以排泄），其残留直接影响卡格列净的药效与安全性，因此对其检测和控制是质量保障的关键环节。
当前研究聚焦于：
检测方法优化：开发反相 HPLC 方法，采用 C18 高分辨色谱柱（如 Agilent ZORBAX SB-C18，4.6×250mm，3.5μm）与梯度洗脱（乙腈 - 0.1% 磷酸水体系，流速 1.0mL/min），实现二聚体杂质与卡格列净单体的基线分离，检测限低至 0.05 ppb；同时优化 LC-MS/MS 方法，通过选择反应监测（SRM）模式（母离子 m/z 888，子离子 m/z 444（二聚体断裂为单体）、327）提升检测特异性；
聚合机制解析：通过模拟不同反应浓度（0.1-1.0mol/L）、温度（30-80℃）及催化剂（如三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸），研究该二聚体的生成动力学，阐明单体分子间醚化聚合的反应路径，明确 “高浓度 + 高温” 是促进聚合的关键因素；
控制策略研究：通过优化合成工艺（如采用低浓度反应体系（0.2mol/L 以下）、低温反应（40℃以下）、选用弱酸性催化剂），结合纯化工艺（如硅胶柱层析梯度洗脱，分离单体与二聚体），将二聚体杂质含量控制在 0.08% 以下；
结构确证技术：采用 ¹H-NMR、¹³C-NMR 验证醚键连接方式及手性构型，结合高分辨质谱（HRMS）确认分子组成（C₄₈H₄₈F₂O₁₀S₂），通过 X 射线单晶衍射明确二聚体的空间结构，为杂质鉴定提供权威依据。