氯尼达明

氯尼达明，别名为洛尼达酸, 商品名Doridamina，由德国Angelopharm公司开发,1986年作为抗肿瘤药在意大利上市。氯尼达明是不同于传统抗肿瘤药的肿瘤热敏药, 它不影响细胞的增生, 主要作用于细胞的能量代谢, 通过改变肿瘤细胞的线粒体超微结构,抑制与线粒体结合的己糖激酶活性从而降低肿瘤细胞的的糖酵解，并对凋亡相关蛋白的表达产生影响，抑制恶变细胞的氧耗达到抑杀肿瘤细胞的目的。可用于各种肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、肺癌及脑瘤等的治疗, 因其抗癌谱广、副作用小等特点正受到越来越多的研究和应用。本品通过改变线粒体的超微结构,抑制线粒体的己糖激酶活性,抑制氧的消耗和需氧糖酵解,从而影响癌细胞的能量代谢,达到抑杀癌细胞的作用。作为肿瘤治疗的热敏性药物,能够抑制在临界需能条件下的细胞呼吸。传统的细毒药物作用于增殖的组织的细胞分裂, 因而通常有骨髓抑制作用, 并引起脱发、胸腺和脾萎缩以及消化道损伤, 通常也有致突变作用。而本品由于作用机制的完全不同而没有这些毒副作用, 并且实验显示它对功能正常、状态良好的细胞无影响,而对由高温治疗和放射治疗和化疗所引起的潜在的或致命的损伤有抑制恢复的功能。本品在体内几乎完全与蛋白结合。所给剂量平均有66%在48h内以结合代谢物的形式随尿排出。第一步：2，4-二氯甲苯和NBS以AIBN为催化剂反应，再用氢氧化钠溶液和饱和亚硫酸钠溶液各洗涤数次，分出有机相，得2，4-二氯溴苄液体。
第二步：将苯肼在冰乙酸条件下，升温至回流，保温4 h 后冷却至室温，析出大量黄色固体，过滤，水洗，干燥得到N-乙酰苯肼。
第三步：向反应得到的乙酰苯肼中，加入无水硫酸钠盐酸羟胺，冰乙酸和水，搅拌下升温至90 ℃;然后，将水合氯醛溶液滴加至反应液中，反应13 min 停止反应。过滤，水洗，干燥，得淡黄色固体N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺。
第四步：将N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺于浓硫酸环境中缓慢加热至50℃后冷却，抽滤，水洗，干燥后分别用异丙醇、冰乙酸重结晶，得白色固体1H-吲唑-3-羧酸。
第五部：将第四步的1H-吲唑-3-羧酸，加入氢氧化钠搅拌下升温至90 ℃，滴加第一步的2，4-二氯溴苄，升温至92 ℃左右保温2 h，冷却，过滤，水洗，干燥得白色固体产物氯尼达明。

图1为氯尼达明的合成路线本品适用于各种恶性肿瘤，尤其是肺癌、乳腺癌、前列腺癌和脑癌。与其他化疗药物、放疗、高温疗法等并用，可提高疗效，延长复发间隔期及存活时间。本品较多采用与某些化疗药物联用，尤其是与放疗并用，治疗头颈部肿瘤。
有关氯尼达明的抗肿瘤药、药理作用、合成路线、适应症状、用法与用量是由Chemicalbook的鲍泉编辑整理。（2016-01-22）本品为口服类药物： 每日450～900mg，分3次服，最好于餐后服用。从乙醇结晶，熔点207℃。溶于甲醇或乙酸。急性毒性LD₅₀小鼠，大鼠(mg/kg)：900，1700口服；435，525腹腔注射。窄谱抗肿瘤药。可用于各种肿瘤，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌及脑瘤等。另外也是一种杀精子药。广谱抗肿瘤药，可用于各种肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、肺癌及脑瘤等的治疗吲哚醌加入氢氧化钠的水溶液中，水解开环得到化合物(I)。将化合物(I)在0℃和亚硝酸钠水溶液混合，再将该混合液滴入硫酸水溶液中，保持在4℃以下，滴完继续搅拌得重氮盐溶液。于0℃和搅拌下，滴入氯化亚锡的浓盐酸溶液，继续搅拌。过滤得黄棕色固体，冰醋酸重结晶得黄色针状的吲唑-3-羧酸(Ⅲ)的结晶，收率51.2%。将该吲唑羧酸、氢氧化钠、水和碘化钾一起，在氮气保护下，在100℃和搅拌下，缓慢滴加2，4-二氯苄基氯，加毕继续反应。滤集晶体，用乙醇重结晶，得氯尼达明，收率87.5%，熔点205～206℃。
其最后一步反应也可如下进行：1H-吲脞-3-羧酸溶于8g氢氧化钠和160ml水的溶液中，在水浴加热及搅拌下加入2，4-二氯苄基氯，加毕继续加热3h，冷却，用稀盐酸调至酸性，沉淀出的粗氯尼达明用醋酸重结晶，收率。70%，熔点207℃。