自噬性溶酶体(Autophagy)

自噬(autophagy)是一种细胞内降解的通路,是将细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体进行消化降解的过程。. 在生物 进 化 中,细胞自噬是一种保守的过程,从酵母到植物细胞再到哺乳动物,都存在这样的过程,并且其中的很多调节因子在多个生物种中都能找到其同源体细胞自噬包括 3 种方式,即巨自噬( macroautophagy)、微自噬 ( microautophagy) 及伴侣分子介导的自噬(chaperone-mediatedautophagy) 巨大自噬是指细胞质中的物质通过形成小泡的方式转运到溶酶体中的过程,用于降解细胞内老化的或者损坏的细胞器和蛋白质. 微自噬是指由溶酶体直接将细胞物质内吞并降解的过程.而分子伴侣介导的细胞自噬则是指细胞中可溶性的蛋白质直接通过分子伴侣而进入到溶酶体中被降解的过程。正常生理情况下,细胞自噬利于细胞保持自稳状态;在发生应激时,细胞自噬防止有毒或致癌的损伤蛋白质和细胞器的累积,抑制细胞癌变( Reggiori F,2002;Shintani, T,2004)。
自噬发生需要经过一下四个阶段:
阶段1:自噬膜(phagophore)的发生(initiation)
细胞接受自噬又到信号后,在细胞浆的某处形成一个膜结构,然后不断扩张。该结构最初只是平边的,就像一个由脂质双分子层组成的敞开的口袋,可在电镜下观察到,被称为自噬膜。这个莫野被称为隔离膜(isolation membrane),它是自嗜发生的标志之一。
阶段2:自噬体的形成。
自噬膜不断“延伸”(elongation),将胞浆中需要降解的部分,包括细胞器全部揽入“口袋”中,然后“闭合”(closure),成为密闭的球状自噬体。这个自噬体就如同一个大型的“脂质体”。自噬体可以再电镜下观察到,是自嗜发生的标记之二。自嗜有两个特征,一是双层膜,二十内含胞浆成分,如线粒体及内质网碎片等。
阶段3:自噬体的运输、融合。
在这一阶段,形成的自噬体可与细胞内吞的吞噬跑、吞饮跑和内涵体(endosome)融合,形成溶酶体和内含体融合的中囊泡(amphisome)。但这些情况在自噬过程并非必要。
阶段4:自噬体的降解(degradation)。
自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体(autolysosome),期间自噬体的内膜被溶酶体酶降解,两者的内容物合为一体。自噬体中的内含物也被降解,得到氨基酸、脂肪酸等原料,这些原料被输送到胞浆中,供细胞重新利用,而不能回收利用的残渣可能被排出细胞外或滞留在胞浆中(Gozuacik D,2004)。
TOR本身是一个调控细胞周期、生长和增殖的丝氨酸/苏氨酸激酶。正常情况下, TOR通过抑制自噬起始分子Atg1的活性, 实现对自噬的控制。哺乳动物中TOR的同源物mTOR处于活化状态, 磷酸化抑制自噬起始分子ULK1的功能, 抑制自噬的发生。TOR/mTOR能形成TORC1/mTORC1和TORC2/mTORC2两种复合物。mTORC1包括mTOR、mLST8、PRAS40和Raptor。。Raptor是对Rapamycin药物敏感的组成成分,所以Rapamycin常被用于自噬的研究, 通过特异抑制mTORC1的活性而诱发自噬。另外, mTORC1还通过4E-BP1和S6K1调控蛋白合成和核糖体的生物发生来调节细胞生长和增殖。mTORC2包括mTOR、mSin1而Rictor对Rapamycin不敏感。mTORC2通过磷酸化Akt(蛋白激酶B)和PKC(蛋白激酶C), 传递信号到小GTP酶Rac1和RhoA, 参与调节细胞骨架的形成。AMPK是细胞中感受能量状态调节代谢的一个蛋白激酶, 在自噬发生的调控中也发挥着重要的作用。低ATP水平状态下(如饥饿或缺氧) AMPK能感受AMP的水平变化而激活, 从而磷酸化加剧TSC1/2对Rheb的抑制, 最终使mTOR的活性被抑制, 诱导细胞发生自噬。另外也有研究表明, AMPK能直接磷酸化Raptor并抑制其活性, 导致mTORC1的活性下降。TSC1/2还可以整合来自PI3K-AKT和Raf-1-MEK1/2-ERK1/2的信号, 传递至mTORC1。如受到生长因子等信号刺激时, Akt被激活, 从而磷酸化TSC2并抑制其与TSC1的结合, Raf-1-MEK1/2-ERK1/2也可抑制TSC1/TSC2, 最终激活Rheb-mTORC1, 对细胞自噬的发生起抑制作用(Meijer AJ,2004;Liang XH,1999; Paglin S,2001)。
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