背景及概述[1]
匹多莫德(Pidotimod)，是20世纪80年代由意大利PoliindustriachimicaS.P.A公司研发，于1993年获准上市用于临床，是一种人工合成的免疫促进剂，其结构类似于二肽，化学名为(4R)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸；具有抗毒性、抗刺激性、抗感染性、抗氧化性、抗衰老等特点，既能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应；主要用于预防和治疗儿童反复性呼吸道感染、泌尿系统感染、过敏性鼻炎和哮喘，治疗和预防慢支急性发作、上呼吸道感染，还可用于多种病毒感染、恶性肿瘤和其它慢性疾病造成有机体免疫功能低下。目前，已在亚洲、欧洲、美洲等诸多个国家上市。
生产工艺[1-2]
报道一、
在冰浴条件下，将L-焦谷氨酸(1.29g，0.01mol)、DCC(2.47g，0.012mol)和L-4-噻唑烷甲酸甲酯(1.33g，0.01mol)分别加入到25mL乙酸乙酯中，搅拌0.5小时后慢慢升温至室温，继续维持搅拌4小时；加入1ml水终止反应，搅拌15分钟后过滤固体，并用适量乙酸乙酯洗涤固体，滤液乙酸乙酯未经进一步处理备用。
向有机相中加入5ml1N的稀盐酸，室温维持搅拌2小时后，反应液有大量固体析出，分液保留水相；并将水相转入冰浴继续搅拌，4小时候过滤所析出的固体，得到白色晶体粉末(1.46g，收率：59％，纯度：99.81％)。
报道二、
缩合：取L-噻唑烷-4-羧酸叔丁酯190g、L-（叔丁氧羰基）-焦谷氨酸240g溶于3L二氯甲烷溶剂中，搅拌冷却至4℃，滴加加入三乙胺280mL，然后加入1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐200g和1-羟基苯并三唑一水合物160g，自然升温至室温，反应10小时。反应液分别用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到黄色油状物中间体378g，收率为89.5%。
水解：取上述缩合反应得到的黄色油状中间体360g溶于10%盐酸的二氯甲烷溶液中，反应在室温下搅拌2小时，减压浓缩得匹多莫德粗品205g，收率为88.7%，纯度为98.3%，单一杂质小于0.5%，外标含量96.3%。
精制方法[2]
取匹多莫德粗品20g，置于一反应瓶中，然后加入200mL乙腈、2g水、2g硅藻土，升温至86℃溶解完全，并且保温搅拌1.5小时，趁热过滤滤去硅藻土并收集滤液于一反应瓶中，滤饼硅藻土用2mL乙腈洗涤后抽干，合并滤液。
将上述得到的滤液在反应瓶中升温至86℃溶解完全，并且保温搅拌2小时，然后开始以每小时8℃的速率缓慢降温，降至65℃的时候，向其中加入少量晶种，加完后保温搅拌0.5小时，然后继续以上述速率降温，最终降至18℃并在此温度下保温搅拌3小时，然后过滤，滤出母液回收套用，滤饼用20mL事先冷冻至0~10℃的乙腈洗涤，抽干，收集滤饼并将滤饼在85℃，0.100MPa的条件下真空干燥8小时，得18.8g匹多莫德净瓶，收率94%，经检测纯度99.88%，单一杂质0.01%，外标含量99.94%。
参考文献
[1][中国发明]CN201410658117.9一种匹多莫德的生产工艺
[2][中国发明]CN201810639982.7一种匹多莫德的精制方法