含氮杂环是许多天然产物和药物活性化合物中发现的特权支架。特别是，异喹啉结构具有多种生物活性，如心血管、抗肿瘤、抗炎或抗疟疾特性。为了改进合成过程，人们致力于开发制备异喹啉的有效方法，其中包括过渡金属催化的2-烷基苄基叠氮化物或2-烷基芳族亚胺和肟的环化反应，C−H官能化、N杂环的脱氢、串联还原/自由基环化以及环状酰亚胺的串联还原/重排。这些过程大多需要多步合成或预功能化底物，或底物范围有限。因此，开发使用简单原料制备这些化合物的新的直接方法将有更大的吸引力。
近年来，已经报道了基于涉及简单炔烃的环化反应合成异喹啉的几个实例。例如，不少课题组报道了与膦配体结合的双金属Pd/Cu催化体系或与配体结合用于一锅三组分串联反应的Cu催化剂，使用叔丁胺或其他无机铵作为氮源合成取代的异喹啉（图1a）。然而，除了使用钯催化剂或有气味和有毒的胺之外，上述用于合成异喹啉，特别是1-甲基取代的异喹啉的方法提供了低的底物可用性。随后，Ackermann公开了通过钌电子催化的C-H/N-H官能化的异喹啉的电化学三组分反应（图1b）。2021年，Rao课题组描述了炔烃的连续磷酸化和[4+2]与腈的环加成反应，以得到不同的异喹啉（图1c）。Wu及其同事公开了一种方便且直接的邻位取代芳基炔烃和腈的[4+2]环加成反应，用于合成多取代的异喹啉（图1d）。尽管取得了这些显著的成就，但构建功能化异喹啉的新的和有效的策略仍然非常有吸引力和需要。
图1. 异喹啉类化合物的合成
本文作者报道了通过使用简单的铜催化剂从末端炔烃、2-溴芳基醛（酮）和乙酰胺直接合成异喹啉（图1e）。在这种转化中，无钯和配体的情况下使用乙酰胺作为氮源，成功地获得了多取代的异喹啉，这提供了一种毒性胺的替代品。
图2. 条件优化
作者首先以苯乙炔（1a）、2-溴苯甲醛（2a）和乙酰胺（3）为反应模型进行了条件优化（图2）：反应物在120℃下使用CuI作为催化剂、NaOH作为碱、水做溶剂，在氮气气氛下反应24小时得到目标产物。
图3. 末端炔烃的底物拓展
在反应条件下，对末端炔烃进行了底物拓展（图3）。结果表明，在苯乙炔的对位、间位或邻位上带有卤素原子的底物都有很好的反应性。值得注意的是，具有拉电子或给电子基团的苯乙炔，包括三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、叔丁基、甲氧基以及多环芳香炔烃都可用于该铜反应条件，并以良好至优异产量得到所需的异喹啉。含有炔基的雌激素类固醇被证明适用于这种6-内环化反应，以54%的产率得到异喹啉衍生的类药物分子19，突出了功能手柄对药物分子后期修饰的重要性。值得注意的是，还分别以68%或82%的产率获得了含有噻吩（20）或烯烃（21）部分的异喹啉产物。重要的是，当1a放大至6mmol时，异喹啉4也以59%的产率（0.726g）分离。
图4. 醛的底物范围
接下来作者探究了醛的范围（图4）。该反应可以通过使用在2溴戊醛部分具有不同的缺电子卤素取代基的底物来进行，以51−76%提供相应的异喹啉。含有烷基取代基的醛，如甲基和甲氧基，也能很好的参与反应。此外，底物范围可以进一步扩展到酮。例如，当使用1-（3-溴-2-吡啶基）乙酮作为底物时，以81%的产率获得相同的产物异喹啉31。有趣的是，含有羟基、酯基和氰基的炔烃也参与了涉及酮的三组分反应，以72−83%产率得到了相应的异喹啉。
接下来作者通过多个方面的几个对照实验研究了反应机理（图5-8）。
图5. 苯乙酰化铜(Ⅰ)的作用研究
当反应加入1.0当量的CuI作为催化剂反应1小时时，以93%的产率获得沉淀物形式的苯乙酰化铜（I）（图5a）。然后，使用苯乙酰化铜（I）与2a和3在NaOH和H2O存在下在120°C下反应24小时，以88%的产率提供异喹啉4（图5b）。这些结果表明，苯乙酰化铜（I）可能是异喹啉4形成的中间体。
图6. 内部炔烃作用的研究
重要的是，当苯乙炔、2-溴苯甲醛和乙酰胺的三组分反应在标准条件下进行16小时时，分别以55%和8%的产率获得异喹啉4和Sonogashira偶联产物（图6a），而2aa经受铜反应条件以与乙酰胺反应，得到84%产率的异喹啉4（图6b），这证实了2aa型化合物可能是该反应的中间体。
图7. 氘标记实验
此外，当使用D2O代替H2O时，在C-4位置95%掺入氘，得到产物4-d1（图7a）。该结果表明，反应通过消除乙酸和水解进行。
图8. 2-碘苯甲醛和2-氯苯甲醛的影响研究
当在标准条件下使用2-碘苯甲醛反应16小时时，反应顺利进行，以87%的产率得到4（图8a），但使用2-氯苯甲醛作为起始原料没有观察到相应的环化产物（图8b）。
图9. 实验机理
基于上述结果，作者提出了一种可能的机理（图9）。首先，苯乙炔的脱氢发生在Cu（I）盐和碱的存在下，生成中间体A。然后，中间体A经历氧化加成插入C−Br键在羰基的辅助下生成中间体B。接下来，中间体B还原消除生成中间体C。随后，中间体C在Cu（I）盐的存在下与乙酰胺3反应生成中间体D，该中间体D进一步经历6-内环化生成中间体E。最后，中间体E通过消除乙酸并在H2O的帮助下质子化产生所需产物（4）并释放Cu（I）物种。
结论
总之，本文作者开发了一种铜催化的三组分串联反应，用于从容易获得的原料直接有效地合成异喹啉。在这种转化中，通过以无钯和无配体的方式使用乙酰胺作为氮源，成功地获得了具有广泛官能团耐受性的异喹啉，这提供了气味和毒性胺的替代品。
Copper-Catalyzed Domino Three-Component Benzannulation: Access to Isoquinolines
Peng Ma, Yuhang Wang, and Jianhui Wang*
doi.org/10.1021/acs.organomet.2c00195