伊曲茶碱

伊曲茶碱（istradefylline，KW6002）是由日本协和发酵株式会社研发，于2013年3月在日本上市，2013年已向FDA提交申请。伊曲茶碱（Istradefylline）是一种新的A2A受体拮抗剂，能明显缩短关期，延长开期，且耐受性和安全性良好。临床试验结果显示可显著降低左旋多巴治疗的剂末现象。它可单纯用于治疗早期PD症状，也可治疗PD患者的精神症状，如焦虑、抑郁等，还能逆转抗精神病药物引起的木僵。伊曲茶碱（Istradefylline）是由日本协和发酵麒麟株式会社（Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.）开发的一种新型抗帕金森药物，于2013年在日本批准上市，商品名 NOURIAST。伊曲茶碱是选择性腺苷A2A受体（A2A）阻断剂，通过对纹状体苍白球通路的双重调 节作用，逆转基底节直接通路和间接通路的失衡，改善帕金森病的运动困难、延长左旋多巴 作用时间，但不增加异动症。伊曲茶碱是一种选择性腺苷A2A 受体拮抗剂，这在抗帕金森药物中属于新类型。伊曲茶碱是全球首个腺甘A2A受体拮抗剂。腺甘A2A受体是一类G蛋白偶联受体(GPCR)，也是腺甘受体的一种，广泛分布于人体内。在大脑中，腺甘A2A受体主要分布于基底神经节内，而基底神经节的退化或异常常见于帕金森病。该药与含左旋多巴的药品联合使用，用于改善帕金森病人的剂末现象。伊曲茶碱（istradefylline，KW6002）是选择性的腺苷A2受体拮抗剂，能通过改变神经元的活动而改善PD患者的运动机能，临床用于治疗PD和改善PD初期的运动障碍。在凌长类动物帕金森病模型中，本品可改善其运动不能症状。伊曲茶碱对黑质多巴胺能神经元有神经保护作用。经临床试验 证实，伊曲茶碱是有效治疗帕金森病的新型药物。伊曲茶碱是选择性的腺苷A2受体拮抗剂，能通过改变神经元的活动而改善PD患者的运动机能，临床用于治疗PD和改善PD初期的运动障碍。伊曲茶碱不影响多巴胺代谢酶，主要通过改变神经元的活动改善PD患者的运动功能。临床研究证实，伊曲茶碱能明显缩短关期，延长开期，且耐受性和安全性良好，适用于治疗PD的运动障碍。

伊曲茶碱对左旋多巴或选择性D1和D2受体激动剂联用，可增强这些拟多巴胺药物的抗帕金森病作用，尤其是与左旋多巴和喹吡罗联用，在猕猴帕金森病模型中，本品与左旋多巴和芐丝肼联用，可增强左旋多巴改善运动的药效，且并不加剧运动障碍症状。以上运用帕金森病动物模型的研究结果表明，伊曲茶碱的使用可以减少左旋多巴的用量，从而可以防止或延迟运动障碍的发生，另外，单用伊曲茶碱可对该疾病进行早期治疗。

原研专利US5484920A公布了一种该化合物的制备方法，其中由化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮到化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的制备方法为：在碳酸钾的催化条件下，化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮与碘甲烷在50℃反应0.5h得到化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，收率68％。

化合物III的制备：

搅拌下，向反应釜中依次投入6-氨基-1,3-二乙基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮 （化合物II）(140.0 g, 0.66 mol)，甲醇1100 ml和10% Pd/C 20.0 g，控制转速为100 r/ min，控制温度在15℃。氢气加压(0.50 MPa-0.60 MPa)反应，TLC监控反应完全。过滤除去 Pd/C，并用甲醇洗涤。浓缩后滴加2 mol/L盐酸乙醇溶液。滴毕，10℃以下搅拌析晶。过滤，滤 饼用无水乙醇洗涤。收集滤饼，60℃鼓风干燥，得类白色粉末（化合物III）130.1g，收率84%。

化合物IV的制备：

搅拌下，向反应瓶中依次加入二氯甲烷500 ml，5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧 啶-2,4-二酮盐酸盐（化合物III） (120.0 g, 0.51 mol)和乙酰氯(44.1 g, 0.56 mol)。降 温至10 ℃以下。滴加N,N-二异丙基乙胺(230.2 g, 1.78 mol)溶于250 ml的二氯甲烷溶 液。滴加完毕，升温至35 ℃，搅拌反应4小时。降温至15 ℃以下，滴加1 mol/L氢氧化钠水溶 液1200 ml。滴加完毕，继续搅拌析晶1小时。过滤，滤饼用水洗涤。收集滤饼，80℃鼓风干燥， 得类白色固体（化合物IV）115.2 g，收率94%。

化合物V的制备：

搅拌下，向反应瓶中依次加入正丙醇315 ml，2 mol/L的氢氧化钠水溶液315 ml和 N-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)乙酰胺（化合物IV）(105.0 g, 0.44 mol)。升温至回流，搅拌反应5小时。2 mol/L盐酸水溶液调节pH至9-11，控制温度 不超过35℃。调节完毕，继续搅拌1.5小时。过滤，滤饼用水洗涤。收集滤饼，80℃鼓风干燥， 得淡黄色固体91.2 g（化合物V），收率94%。

化合物VI的制备：

搅拌下，向反应瓶中依次加入DMF 400 ml，1,3-二乙基-8-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H, 7H)-二酮（化合物V）(80.0 g, 0.36 mol)与碳酸钾(99.5 g, 0.72 mol)。滴加碘甲烷(56.2 g, 0.40 mol)溶于100 ml DMF的溶液。滴加完毕，升温至50℃-60℃，搅拌反应3小时。反应 完毕，加入浓氨水淬灭反应。冷却析晶4小时。过滤，滤饼用水洗涤。收集滤饼，60 ℃鼓风干 燥，得类白色固体（化合物VI）80.5 g，收率95%。

伊曲茶碱的制备：

搅拌下，向反应瓶中依次加入乙酸56 ml，乙酸酐560 ml，1,3-二乙基-7,8-二甲 基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮（化合物VI）(70.0 g, 0.30 mol)与藜芦醛(54.2 g, 0.33 mol)。升温至110℃，搅拌反应10小时，TLC监控反应完全。冷却后滴加20%氢氧化钠水溶液调 节体系pH=8-9，控制温度不高于30 ℃。滴加完毕，搅拌析晶2小时。过滤，滤饼用水洗涤。收 集滤饼，滤饼用400 ml水打浆一次。过滤，滤饼用水、乙醇一次洗涤。收集滤饼，70℃鼓风干 燥，得淡黄绿色粉末（化合物I）104.5 g，收率92%，HPLC纯度99.9%。

Istradefylline is a selective A(2A) antagonist used in the treatment of Parkinson鈥檚 disease.