阿西美辛

阿西美辛为非甾体消炎镇痛药，是吲哚美辛的前体药物。口服后不显示任何药理活性，大部分经小肠吸收进入肝脏转化为吲哚美辛显现疗效。能抑制炎症组织蛋白变性和前列腺素的合成，并抑制透明质酸酶和炎症介质的释放，从而发挥其抗炎止痛作用。 适用于类风湿关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎、银屑病关节炎、急性痛风性关节炎、其他慢性多发性关节炎、腱鞘炎、滑囊炎、腰痛、坐骨神经痛等。

图1为阿西美辛结构式口服后，血中主要以吲哚美辛形式和微量的阿西美辛存在。阿西美辛吸收半衰期为0.86h，消除半衰期为2.62 h，血药达峰值浓度1.49 μg/ml。 99%以上代谢物从尿中排泄，主要是吲哚美辛、去对苯甲酰基阿西美辛及去对氯苯甲酰基吲哚美辛。用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、银屑病关节炎、急性痛风性关节炎、慢性多发性关节炎、腰痛、坐骨神经痛及关节、肌肉或肌腱的炎症、腱鞘炎、滑囊炎、手术后和钝性外指后的炎症和肿胀、浅表静脉炎或其他血管炎症。胃肠道反应如胃部不适、恶心、呕吐，偶见头晕、头痛、面部水肿、口鼻眼干燥、心悸、皮疹等。长期服用本品应定期检查血、尿常规及肝功能，如有异常应减少剂量。消化道溃疡患者、孕妇、哺乳妇女禁用。对水杨酸类药过敏者慎用。服用本品者忌同时服用其他非甾体抗炎药。与抗凝药、肾上腺皮质激素合用有增加出血危险。青霉素能减少本品排泄，阿司匹林能降低本品血浓度。本品可降低抗高血压药物的作用。国产阿西美辛胶囊剂为每粒30mg，片剂也为30mg。批准进口拜尔的缓释胶囊有两种规格：一为每粒 40mg，一为每粒90mg，故用前要注意剂量。
有关阿西美辛的概述、药动学、临床应用、不良反应等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2015-11-04）从石油醚得淡黄色细微结晶，熔点150-153℃。急性毒性LD₅₀雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：55.5，18.42，24.2，30.1口服；34.1，51.1，38.1，28.3静脉注射。非甾体消炎镇痛药，有明显抑制炎症的作用。适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、肌纤维组织炎、坐骨神经痛等的治疗。消炎镇痛药。乙酰消炎痛是消炎痛的前体药物，在体内经代谢变成消炎痛而发挥作用。由于本品的抗炎作用强，对胃肠道系统粘膜损害作用非常小，故与消炎痛相比，治疗范围更广。具有抗炎镇痛作用，用于类风湿性关节炎、骨关节炎等以消炎痛为原料，在乙醚-吡啶中与氯化亚砜反应生成消炎痛的酸性酰氯化物，然后在干燥吡啶中与乙醇酸反应得乙酰消炎痛。收率为54%。也可由消炎痛与氯代乙酸乙酯在DMF溶液中反应制得。方法1：以在吲哚美辛的合成中得到的N-(4-甲氧基苯基)-4-氯苯甲酰肼为原料，和(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯(其制备见方法3)环合，得到[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基]乙酸苄酯(I)。得到的苄酯(I)溶于冰醋酸中，在室温下在钯-炭催化剂上进行加氢，当氢吸收停止后，过滤去催化剂，滤液减压浓缩，残液加入石油醚中重结晶，得阿西美辛精品，熔点149.5～150.5℃，收率93%。
方法2：以吲哚美新为原料。
在搅拌下，将180g(0.503mo1)吲哚美新溶于900ml无水二甲基甲酰胺，加入35g(0.253mo1)磨细和干燥的碳酸钾，在50℃下搅拌45min。在15min中，滴入128g(0.56mo1)溴乙酸苄酯，在50℃下搅拌3h。过滤，滤液浓缩，剩余物溶于氯仿，用水洗至中性，无水硫酸钠干燥。浓缩，异丙醚-乙酸乙酯重结晶，得228g化合物(I)，收率89.5%，熔点96℃。
60g(0.12mo1)化合物(I)溶于700ml乙酸乙酯，加入6g 5%钯-炭催化剂，在40℃下氢化1h，吸收约2.921L氢气(20℃)。过滤，浓缩，往剩余物加入石油醚(40～60℃)，使结晶完全，并在冰箱中放置12h。过滤，先空气中干燥，后真空干燥，得46g阿西美辛，收率93%，熔点150～153℃。
方法3：以对甲氧基苯肼和(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯为原料。
(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯的制备。93.5g(0.68mo1)干燥碳酸钾悬浮于650ml无水二甲基甲酰胺，加热至40℃，在70min内滴入116.1g(1.0mo1)3-乙酰基丙酸。加毕，冷至30℃，加入229.1g(1.0mo1)2-溴乙酸苄酯。在50℃下反应4h。过滤除去无机盐，用甲苯提取。提取液浓缩，剩余物溶于400ml二氯甲烷，水洗至中性，无水硫酸钠干燥。浓缩，剩余物溶于。1000ml异丙醚，加入冷至-25℃的1500ml石油醚(40～60℃)，于-15℃下放置1h。过滤，在22℃下真空干燥，得235g(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯，收率89%，熔点31.5～32.5℃，沸点176～178℃/1.20kPa。
26.3g(0.19mo1)对甲氧基苯肼溶于125ml冰乙酸和450ml水，在搅拌下，滴入50g(0.19mo1)(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯，再搅拌1h。用甲苯提取，提取液水洗至中性，干燥，浓缩，得75.5g棕色油状的化合物(Ⅱ)，直接用于下列反应。
将化合物(Ⅱ)直接溶于125ml无水吡啶，加入500ml无水乙醚，再在0℃加入43.5g对氯苯甲酰氯在250ml无水乙醚的溶液，在氮气保护下回流2h，冷却，水洗至中性，干燥，浓缩，得95g化合物(Ⅲ)的粗品。无需提纯，直接用于下步反应。
将化合物(Ⅲ)直接溶于380ml乙酸，在80℃下加热5min。减压浓缩，剩余物溶于氯仿，用碳酸氢钠溶液洗，并水洗至中性。用氧化铝层析，氯仿洗脱。浓缩后用乙醚重结晶，得10.6g化合物(I)。从对甲氧基苯肼计，收率11%。化合物(I)再如方法2还原为阿西美辛。
方法4：对甲氧基苯肼和(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯也可先环合，再对氯苯甲酰化。
45.7g(0.26mo1)对甲氧基苯肼盐酸盐和69.2g(0.26mo1)(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯溶于260ml乙酸，先在28℃搅拌42h，再在50℃搅拌5h。蒸出150～180ml溶剂后，加入500ml冰水，用4×100ml甲苯提取。提取液合并，用碳酸氢钾溶液洗至无酸，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得92g粗品。经蒸馏，可得76g化合物(IV)，收率80%，沸点165℃(≤100Pa)。
77.5g(0.44mo1)对氯苯甲酰氯溶于275ml专用石油(沸点180~220℃)中加热至沸，在20min中，滴加41g(0.1lmo1)化合物(Ⅳ)。加毕，在190-195℃加热2～3h，至无氯化氢放出。冷至40℃，加入200ml乙醚。在室温下结晶后，再放入冰箱过夜。过滤收集结晶，用异丙醚洗，再用乙酸乙酯和异丙醚重结晶，得43.3g化合物(I)，收率78%。化合物(I)再如方法2还原为阿西美辛。有毒物品剧毒口服-大鼠LD50:24毫克/公斤;口服-小鼠 LD50: 18 毫克/公斤可燃;加热分解释放极毒氮氧化物, 氯化物烟雾库房通风低温干燥干粉、泡沫、砂土和水