179324-69-7

基本信息
保特佐米
硼替佐米
BORTEZOMIB
dpba
VELCADE
VELCADE(BORTEZOMIB)
Boronic acid, B-[(1R)-3-methyl-1-[[(2S)-1-oxo-3-phenyl-2-[(2-pyrazinylcarbonyl)amino]propyl]amino]butyl]-
Bortezomib for research
物理化学性质
常见问题列表
在硼替佐米问世之前,多发性骨髓瘤是该类疾病患者的梦魇。硼替佐米作为骨髓瘤的突破性药物,其优势主要表现在以下方面:
1. 起效快,仅需约1个月即可起效;
2. 疗效显著,联合用药,缓解率可达80%以上,完全缓解率到30%~40%。发表在2017年《柳叶刀》的SWO S0777研究显示,硼替佐米联合来那度胺和地塞米松(BRD)方案比来那度胺联合地塞米松(RD)方案,患者中位生存期延长了11个月,BRD方案组患者中位生存期达75个月;
3. 安全性高,可应用于肾功能不全患甚至肾衰患者,疗效与肾功能正常患者相当,并且能够逆转肾功能;
4. 以硼替佐米为基础的诱导治疗能够显著增加干细胞采集量,并且显著加快干细胞采集速度。

多项国际临床研究证明,含有硼替佐米的方案的疗效明显优于传统化疗方案,能够显著提高患者的完全缓解率、延长患者生存期、改善生存质量。硼替佐米贯穿骨髓瘤的诱导、巩固、维持全程治疗,业也已成为成为治疗骨髓瘤的首选一线治疗方案。
硼替佐米是第一个被美国食品和药物管理局(FDA)批准上市的蛋白酶体抑制剂,通过和 β5 亚基可逆结合抑制 20S 蛋白酶体 CT- L 活性。
硼替佐米由千禧制药(后被武田收购)研制开发上市,目前美国市场的销售由日本武田负责,美国之外由强生制药进行销售。
硼替佐米于2006年获批进入中国,商品名为“万珂”,剂型为粉针剂,规格有1.0mg、3.5mg两种。
硼替佐米不能口服,需要频繁给药来维持体内蛋白酶体抑制作用,而且多数肿瘤表现出固有耐药性,对它敏感的肿瘤最终也获得耐药性,对实体瘤治疗效果差。
随着硼替佐米在骨髓瘤治疗中基础用药地位的逐步确立,该药临床应用迅速扩大,2016年全球销售额达25亿美元,并连续数年位列全球抗肿瘤品牌药销售TOP 10榜单,是名副其实的重磅炸弹级药物。2017年7月之前,进口硼替佐米在国内3.5mg每支单价高达1.3万元人民币,每周期(21天)患者用药4支,周期费用高达5万元,大大限制了国内患者的使用。2017年7月,人社部发布《关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》,将硼替佐米等36种药品纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2017年版)》,进口硼替佐米医保支付保准为3.5mg每支6116元人民币,降价一半以上,提高了患者的可及性。该通知明确,谈判药物仿制药也属于医保范畴。
硼替佐米是第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体存在于所有真核细胞中,降解细胞内超过80%的蛋白质。其可可逆性地抑制蛋白酶体的功能,从而抑制蛋白的降解,导致蛋白堆积,细胞凋亡。由于多发性骨髓瘤(MM)不断复制和分泌骨髓瘤蛋白,因此比正常细胞对蛋白酶体更敏感,可用作MM和套细胞淋巴瘤的第二线治疗用药。
Target | Value |
NF-κB
() | |
20S proteasome
(Cell-free assay) | 0.6 nM(Ki) |
Bortezomib,一种硼酸二肽,是一种26S蛋白酶体的高选择性可逆抑制剂,其作用于错误折叠蛋白的降解,并且对细胞周期的调控是必要的。暴露于Bortezomib能够稳定p21,p27,和p53,以及促凋亡Bid和Bax蛋白,微囊蛋白-1,和抑制剂κB-α,这防止了核因子κB诱导的细胞存活途径的激活。Bortezomib也会促进促凋亡c-Jun-NH2末端激酶,以及内质网应激反应的激活。这些细胞蛋白水平的改变导致对增殖,迁移的抑制,和癌细胞凋亡的促进。 Bortezomib能够渗透到细胞,并抑制蛋白酶体介导的细胞内长寿蛋白水解,抑制50%蛋白质水解的浓度为∼0.1 μM。Bortezomib对衍生自美国国家癌症研究所(NCI)多重人类肿瘤的一组60个癌细胞系的IC50值为7 nM。PC-3细胞用Bortezomib (100 nM)处理8小时导致细胞积聚在G2-M期,相应的G1期细胞数量减少。Bortezomib在24和48小时杀死PC-3细胞,IC50分别为100和20 nM。Bortezomib治疗16-24小时后诱导细胞核缩合。Bortezomib在低至100 nM浓度下以时间依赖的方式导致PARP裂解,在处理24小时后产生效果。
Bortezomib单一用药的抗癌作用已在多发性骨髓瘤的异种移植模型,成人白血病,肺癌,乳腺癌,前列腺癌,胰腺癌,头颈癌,和结肠癌,以及在黑色素瘤中得到证实。在Lewis肺癌模型中,口服bortezomib (1.0 mg/ kg,每天),服用18天引起肿瘤生长延迟,并减少转移数量。Bortezomib单一用药, 高达5 mg/kg剂量时显著降低乳腺癌细胞的存活率。在前列腺癌小鼠异种移植模型中,Bortezomib (1.0 mg/kg,每周一次)用药4周减少60%肿瘤生长。1.0 mg/kg Bortezomib给药4周导致胰腺癌小鼠异种移植物生长减少72%或84%,并导致肿瘤细胞凋亡增加。1.0 mg/kg Bortezomib显著抑制人浆细胞瘤异种移植物生长,增加肿瘤细胞凋亡和总存活率,并减少肿瘤血管生成。