479-41-4
中文名称
靛玉红
英文名称
Indirubin
CAS
479-41-4
分子式
C16H10N2O2
MDL 编号
MFCD00221745
分子量
262.26
MOL 文件
479-41-4.mol
更新日期
2024/04/23 16:46:21
479-41-4 结构式
基本信息
中文别名
2-(2-氧代-1H-吲哚-3-亚基)-1H-吲哚-3-酮靛玉红
靛玉紅
英文别名
2-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)-1h-indol-3-oneCOUROUPITINE B
INDIGOPURPURIN
INDIGO RED
INDIRUBIN
(delta(sup2,3’)-biindoline)-2’,3-dione
3-(1,3-dihydro-3-oxo-2h-indol-2-ylidene)-1,3-dihydro-2h-indol-2-on
c.i.73200
CouroupitineB,IndigoRed,Indigopurpurin
2H-Indol-2-one,3-(1,3-dihydro-3-oxo-2H-indol-
2-ylidene)-1,3-dihydro-
Indirubin，Couroupitine B
C.I.75790
Δ2,3'(2'H,3H)-Bi[1H-indole]-2',3-dione
所属类别
原料药：天然来源类抗肿瘤药物理化学性质
熔点350°C(lit.)
沸点496.6±45.0 °C(Predicted)
密度1.417±0.06 g/cm3(Predicted)
储存条件-20°C
溶解度可溶于DMSO（轻微）、甲醇（非常轻微，加热）
酸度系数(pKa)9.13±0.20(Predicted)
形态紫色粉末
颜色深红色
最大波长(λmax)540nm(DMSO)(lit.)
常见问题列表
抗肿瘤药
靛玉红(indirubin)是我国从中草药青黛中发现的一种对慢性粒细胞白血病(慢粒)有治疗作用的新型双吲哚类抗肿瘤药物，为我国首创的新型结构的抗白血病药物，现已能人工合成。靛玉红可抑制DNA的合成，可以破坏白血病细胞，用电子显微镜观察细胞的超微结构发现，在本品的作用下幼稚细胞减少，甚至完全消失。本品能明显缩小脾脏，使血红蛋白上升达到正常，还可使肿大的肝脏缩小。另外，本品还可增强动物单核巨噬系统的吞噬能力，而单核巨噬系统在机体的免疫反应中起一定作用，故本品的抗癌作用可能与提高机体的免疫力有关。【药动学】小鼠灌服本品后，12小时血药浓度达到高峰，1天后缓慢下降，维持时间较长。体内以肝、胆、胃、肠分布最多。相对生物利用度为46.48%。本品经肝脏代谢，由胆汁排泄，96小时后粪便排出给药量的76.03%。
靛玉红毒性较低、起效快，能增进食欲，增加体重，减轻疲乏、头晕、腹胀及多汗等症状。临床用于治疗慢性粒细胞性白血病、异常骨髓增生症及嗜酸性粒细胞增多症等。
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理化性质
靛玉红、靛蓝和异靛蓝互为同分异构体，均为双吲哚类生物碱，三者的差异在于两个吲哚环的连接位置不同，以至其化学活性基团亦不同。本品常温下为紫红色针状结晶，有升华性。熔点356-358℃。溶于吡啶、丙酮、氯仿、乙醚、乙酸乙酯，微溶于乙醇，不溶于水。由爵床科马兰提取分离而得，也可人工合成。为我国发现的新型抗癌药，对慢性粒细胞白血病有效，且毒性较小。
青黛
青黛为我国常用中药，有清热解毒作用，一般是以含有靛甙、大青素B或吲哚-3-乙醛等吲哚酚衍生物的植物如爵床科的马蓝(Baphicanthus cusia (Ness) Bremek)、十字花科大青属植物欧菘蓝(Isatis tinctoria L)、菘兰(Isatis indigotica Fort.)、蓼科蓼属植物蓼蓝(Polygonum tinctorium Ait.)的茎叶，经水浸，发酵，加入石灰使之在空气中氧化，取表面蓝紫色泡沫晒干制得。已知青黛中的主要成分为靛玉红(indirubin，Ⅰ，含量0.1～0.47%)、靛蓝(indigo，Ⅱ，含量3.3～6.32%)、蛋白质及无机盐。【功能主治】 清热解毒，凉血、定惊。用于温毒发斑，血热吐衄，胸痛咳血，口疮，痄腮，喉痹，小儿惊痫。
图1为灰蓝色青黛粉末
研究历史
中国医学科学院血液学研究所自1966年开始运用中医辨证泻肝经实火的治则，用成药当归芦荟丸治疗慢粒获得一定效果。当归芦荟丸由当归、芦荟、黄连、青黛等11味药组成。拆方研究各药，证明青黛为其有效组分。而靛玉红为青黛中所含的有效成分。1950年Friedman曾报道从白血病患者尿中分离出靛玉红。1951年又有报道靛玉红能抑制豚鼠血液中嗜酸粒细胞，但这些报道均未为人所注意。口服靛玉红对小鼠Lewis肺癌与大鼠肉瘤W256有抑制作用。对小鼠正常造血细胞生成动力学(造血集落形成细胞，骨髓细胞3H-TdR的掺入，骨髓容量和末梢血象)亦无明显影响，此现象与马利兰和环磷酰胺的明显不同。在超微结构下骨髓细胞呈核溶现象。靛玉红对人机体的免疫功能无抑制作用。在治疗过程中尿酸与β-氨基异丁酸的排泄量与外周血中白细胞变化成平行关系，这亦不同于用放疗或用马利兰、巯嘌呤等化疗过程中的变化规律。
靛玉红的临床效果至少可与马利兰相媲美。其毒副作用表现为脐周疼痛、轻度恶心，大便次数增多，严重者有血便，但停药后即消失。未见肝、肾、心电图等异常。
合成方法
一、吲哚醌(2)的制备在反应器中，加入重铬酸钠9.10kg(30.33mol)，与水17.5L的溶液、靛蓝粉10kg(工业品35.88mol，含量94%)，冰水浴中缓慢滴加冷至室温的重铬酸钠9.10kg(30.33mol)、17.5L水及工业浓硫酸10.4L的溶液。（温度不超过45℃，约4h滴完）继续搅拌3~4h，放置过夜，加入50L水搅拌后抽滤，滤饼以少量冷水洗涤至pH6，抽干。
在反应器中，加入工业氢氧化钠3kg(75.00mol)，热水30L，溶解后待温度冷至70~75℃后，在搅拌下加入上述滤饼，溶解后趁热过滤，不溶物用60℃热水8L分两次洗滤抽干，凉干后得1.6kg(主要为未反应的靛蓝)。合并滤液和洗涤液，搅拌下缓慢加入浓硫酸3.5L，析出土黄色沉淀，放冷过滤，以少量冷水洗涤滤饼至洗液pH6，抽滤，滤饼以50倍的水重结晶一次(母液套用)，得黄红色针状结晶(2)5.9kg(58%)，mp202~203℃。
二、靛玉红(1)的合成
在反应器中，加入自来水75L，加热至70℃左右，分批加入(2)15kg(10.21mol)，加热至沸使全部溶解。
在反应器中，加入吲哚酚钾盐溶液75L，用工业盐酸24L调至pH5~6，抽滤，黑色残渣以少量热水洗涤后弃去。黄绿色滤液与洗液合并后，吸入到上述沸腾的吲哚醌溶液中。 升温至70℃时，加入工业碳酸钠1.5kg(混合液pH9)，产生大量暗红色沉淀，继续搅拌2h，趁热过滤。滤饼先用热水洗涤至pH7，再用50℃乙醇12L洗涤一次，抽干，60℃烘干后得(1)2.2kg(82.3%，含量96.6%)。TLC显示一紫红色点。用丙酮-丁酮(1：1)结晶得暗红色针状结晶，mp356~358℃。
图2为人工合成靛玉红路线图。
毒副反应
靛玉红小鼠腹腔注射的LD50为1.1～2.0g/kg。小鼠灌胃5g/kg，连续5天，观察1周，结果未见动物发生死亡和出现明显毒性反应。亚急性毒性试验： 给犬分别灌胃靛玉红20、100、200mg/kg连续6个月，结果小剂量组的食欲和生长情况与对照组相似，大、中剂量组出现食欲减少、腹泻、便血以及SGPT升高和灶性肝细胞坏死等反应。但3个剂量组的血象、骨髓象都未见明显抑制，对肾功能、心电图也无影响。有报道复方青黛丸可引起急性肝功损害、便血、溃疡性结肠炎、阴道出血等。内服青黛及靛玉红可出现消化系统的反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便血等，其次是骨髓抑制引起血小板减少。长期服用靛玉红，少数病人出现肺动脉高压及心功能不全症状，停药后可逐渐恢复。