地氯雷他定性质、用途与生产工艺
40年代研制出第1代抗组胺药有扑尔敏、苯海拉明, 但有明显的中枢神经系统镇静作用及抗胆碱能作用，影响用药者的日常生活和学习与工作,已越来越不适应现代快节奏的生活。80年代第2代抗组胺药有氯雷他定、西替利嗪、阿司咪唑、特非那丁等, 镇静作用及抗胆碱能作用很弱, 但后两者有心脏毒性。
地氯雷他定(de slor atadine) 是氯雷他定(lo ratadine)在体内脱甲酸乙酯而得的活性代谢产物。它是新型第3代抗组胺药, 抗过敏作用强, 起效快且效力持久。
它对末梢H1受体有亲和力和选择性，是治疗季节性过敏性鼻炎和慢性荨麻疹的一种新药。在人类H1受体表达的体外模型实验证实，它的拮抗活性是氯雷他定、非索非那定或西替利嗪的50～200倍，且安全有效，病人耐受性好，半衰期为21～24h，所以每天只需服用一次。相对于特非那定和阿斯咪唑（两者都在1999年被禁止商品化）来说，地氯雷他定没有产生任何与QT间期和心室率有关的效应。
图1为地氯雷他定的结构式
1.抗过敏作用强 地氯雷他定高选择性地与H1受体特异结合, 在目前已知的抗组胺药物中, 其与H1受体的结合能力最强, 具有显著的抗H1受体作用。其在抑制组胺诱导的小鼠足肿胀方面比氯雷他定强4倍。地氯雷他定在纳摩尔水平抑制炎性细胞因子从刺激过的人类肥大细胞和嗜碱细胞的释放, 此类因子包括IL-3,IL-6,TNF-α,GM-CSF等, 此抑制作用比地塞米松、西替利嗪强。
2.起效快、药效持久 地氯雷他定本身具有活性, 吸收良好, 起效时间不到30min 。口服后约3h达到最大血药浓度, 单剂量给药时Cmax为3.98 ng·mL-1,清除率为114～201L·h-1。一项以过敏性鼻炎患者为对象的临床起效时间研究证明,地氯雷他定比现有的抗组胺药起效都要快,其平均起效时间为28.45min,而氯雷他定和咪唑斯汀为1h,西替利嗪为2h。半衰期为24h左右,作用持久。
包括慢性特发性荨麻疹、常年性过敏性鼻炎等过敏性疾病。此外, 还可缓解寒冷性荨麻疹的症状。
1.治疗过敏性鼻炎(AR) 随着对在早期和晚期过敏反应中起独特作用的特异介质如组胺、前列腺素D2,白三烯C4,IL-3,IL-8,ICAM-1等认识的增加,出现了许多针对过敏级联的治疗路线。地氯雷他定能在此级联的多个位点上有效地抑制炎症介质的释放,从而阻止AR 的各种症状(如鼻塞等)。
2.治疗慢性特发性荨麻疹(CIU) 临床试验表明, 地氯雷他定6h内能使CIU患者瘙痒的发生频率降低75%。国内以南京医科大学附属第一医院和复旦大学附属华山医院皮肤科牵头进行的地氯雷他定对CIU 的临床试验表明,应用地氯雷他定首剂2和4周后, 以最大风团大小、风团数量、瘙痒以及总症状评分, 患者评分最高能提高80%, 表明地氯雷他定对CIU有很好的疗效。
有关地氯雷他定的概述、作用特点、临床应用、安全性是由Chemicalbook的东方编辑整理。（2016-02-01）
1.无心脏毒性 药物过量服用或肝功能不良以及一些药物的相互合用会使药物血药浓度升高, 从而阻滞心脏钾离子通道引起心室复极延缓、QT时间延长进而发生致死性室性心律失常导致死亡。地氯雷他定不阻滞心脏钾离子通道,不引发一系列的心脏反应。
2.无中枢镇静作用 给小鼠地氯雷他定300mg·kg-1,运动肌张力无改变,无震颤抽搐及运动失调行为；而阿司咪唑则出现自主神经和神经肌肉活动抑制。同时汽车驾驶试验结果表明, 与苯海拉明比较,地氯雷他定对驾驶员驾驶技能的指标亦无影响作用。
3.药物相互作用少 肝细胞P450酶代谢的抑制会显著升高血药水平, 增加不良反应的危险。咪唑类抗真菌药或大环内酯抗生素与特非那定或阿司咪唑并用, 曾引起严重的心律失常和死亡。而地氯雷他定不经过P450代谢, 故P450抑制剂不影响该药的代谢。
4.对肝、肾功能不全者安全性好 给予严重肝肾功能损害的患者服用地氯雷他定45mg·d-1,共10d,可升高患者的Cmax 和AUC , 但未见显著的不良反应。5mg·d-1剂量对肝衰竭患者是安全的。
5.无食物禁忌 地氯雷他定不影响P 糖蛋白(Pglycoprotein,P-gp)对药物的转运, 故无食物禁忌, 可以与牛奶、果汁同服。研究表明地氯雷他定与葡萄柚汁合用不改变受试者的Cmax 和AUC,同样的受试者在非索非那定与葡萄柚汁合用时, 吸收率减少了30%。健康受试者空腹或在餐后服用地氯雷他定后, 药物的药效学和生物利用度相似。因此,地氯雷他定可安全地在餐后或空腹服用。
Desloratadine (SCH-34117, NSC 675447)是一种有效的人组胺H1受体拮抗剂，IC50为51nM.
| Target | Value |
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Histamine H1 receptor
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51 nM
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Desloratadine是卡巴胆碱诱导的离体兔虹膜平滑肌收缩的竞争性拮抗剂，pA2为6.67。 Desloratadine与人H1受体结合，在氚标记的美吡拉敏中，Ki值为0.87 nM。Desloratadine (100 nM到10 μM)抑制IgE介导的和非IgE介导的人嗜碱粒细胞中细胞因子IL-4 和IL-13的产生。Desloratadine (300 nM到100 μM)抑制IgE介导的和非IgE介导的组胺从人周边血液嗜碱性粒细胞的释放。在从过敏性鼻炎或过敏性哮喘患者体内取得的嗜酸细胞中，Desloratadine (0.1 μM到10 μM)能够抑制血小板激活因子诱导的嗜伊红性趋药性和TNF-α诱导的嗜酸性细胞粘附。 Desloratadine (1 μM-10 μM)剂量依赖性抑制组胺和LTC4从人嗜碱粒细胞中释放。Desloratadine (0.1 μM-10 μM)剂量依赖性抑制嗜碱粒细胞中IL-13分泌。Desloratadine (10 μM)预处理导致培养的嗜碱粒细胞中诱导的细胞因子大量减少。在培养的嗜碱粒细胞中，Desloratadine (10 μM)预处理引起IL-4信子与抗IgE激活减少大约80%。Desloratadine (10 μM)也会抑制组胺和IL-4蛋白质分泌到培养的嗜碱粒细胞的上层清夜中。 [
Desloratadine (1 毫克/毫升，3 毫克/毫升和10 毫克/毫升)引起豚鼠体内剂量依赖性和持久性瞳孔放大。 Desloratadine抑制小鼠体内组胺诱导的足肿胀，ED50为0.15 毫克/千克。Desloratadine抑制豚鼠体内组胺侵袭上呼吸道引起的血管通透性增加，ED50为0.9 微克。 Desloratadine (5 毫克/千克)通过破坏有意识小鼠体内的血脑屏障而抑制氧化震颤素诱导的肿瘤。Desloratadine (1.0毫克/千克)显著抑制毁脑脊髓大鼠体内氧化震颤素诱导的(0.00125毫克/千克，0.0025 毫克/千克，和0.02 毫克/千克) dP/dt减少，由剂量-响应曲线右移指示。
用途
呼吸系统及抗过敏用药
生产方法
以4-(8-氯-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11(6H)-亚基)哌啶-1-羧酸乙酯为原料合成8-氯-6,11-二氢-11-(4-哌啶烯基)-5H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶的一般步骤：将40g 4-(8-氯-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11(6H)-亚基)哌啶-1-羧酸乙酯、40g氢氧化钠、500ml无水乙醇和125ml纯净水依次加入反应烧瓶中。在氮气保护下，将反应混合物搅拌至完全溶解。随后，将反应溶液浓缩至大量固体析出，经过滤、洗涤并干燥，得到32g 8-氯-6,11-二氢-11-(4-哌啶烯基)-5H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶，产率为98.5%。反应条件为：4-(8-氯-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11(6H)-亚基)哌啶-1-羧酸乙酯与氢氧化钠的摩尔比为1:20，纯净水与无水乙醇的体积比为1:4。
参考文献：
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[2] Patent: CN106565671, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0018
[3] Organic Process Research and Development, 2008, vol. 12, # 5, p. 855 - 859
[4] Patent: CN106565670, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0015; 0019; 0020
[5] Patent: CN106565669, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0018
地氯雷他定
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