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阿塞那平

概述 中间体合成路线 合成路线 药理学 药效学 药动学 适应证 用法与用量 特殊人群 药物相互作用 不良反应 参考文献

CAS号: 65576-45-6
英文名称: Asenapine
英文同义词: Saphris;Asenapine;Unii-jkz19V908o;Einecs 265-829-4;Asenapine [inn:ban];trans-5-chloro-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole;1H-Dibenz(2,3:6,7)oxepino(4,5-C)pyrrole, 5-chloro-2,3,3A,12B-tetrahydro-2-methyl-, trans-;(3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole;(3aR,12bR)-rel-5-Chloro-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole;1H-Dibenz(2,3:6,7)oxepino(4,5-C)pyrrole, 5-chloro-2,3,3A,12B-tetrahydro-2-methyl-, (3ar,12br)-rel-
中文名称: 阿塞那平
中文同义词: 阿森那平;阿塞那平;阿莫沙平;阿塞那平杂质;阿森那平/阿塞那平;阿塞那平-13C-D3;阿塞那平杂质对照品、标准品;反式-5-氯-2,3,3A,12B-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-C]吡咯;反式-5-氯-2,3,3A,12B-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-C]吡咯 阿塞那平;反式-5-氯-2,3,3A,12B-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-C]吡咯 阿塞那平 1KG
CBNumber: CB5879263
分子式: C17H16ClNO
分子量: 285.772
MOL File: 65576-45-6.mol
阿塞那平化学性质
密度 : 1.231
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安全信息

阿塞那平 性质、用途与生产工艺

概述
阿塞那平(Asenapine)是一种多靶点的非典型抗精神病药物, 对于精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知缺陷症状均有很好的治疗效果, 具有极低的锥体外系副反应倾向。该药物的商品名为Saphris。它最初由国际 欧加农公司发现,后来经先灵葆雅公司对该药物进行申请上市,2009年8月14 日,美国FDA批准了其上市请求,用于成年人精神分裂症、狂躁症或与I型双向 情感障碍混合发作的紧急治疗。现该药物属于默克公司的重要产品。
中间体合成路线
阿塞那平具有多条合成路线,但大多已有专利保护, 5-氯-2-苯氧基苯乙酸,是其重要非专利保护路线的关键中间体。  
合成路线
关于阿塞那平的合成方法,研究参考国内外相关文献,对相 关反应条件进行了改进,使收率由原来的 1% 提高到3.5% ,以 2,5-二氯苯 乙酮为主要原料,经过醚化、氧化、水解、合环、还原、开环等步骤得到目标 化合物。具体合成路线如左下所示:  
药理学
阿塞那平治疗精神分裂症(Schizophrenia)和双相障碍 (Bipolar disorder)的确切机制仍未十分清楚,可能与多巴胺D2和5-羟色胺 2A(5-HT2A)的拮抗作用有关。阿塞那平与多种多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上 腺素(Norepinephrine,NE)受体和组胺受体亚型有高度亲和力,对N-甲基- D-天冬氨酸(NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(NMPA)受体亦有 亲和力。
药效学
阿塞那平对D2和5-HT2A受体有拮抗作用。对5-羟色胺1A(5-HT1A) 、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5、5-HT6、5-HT7(抑制常数(Ki )分别为 2.5、4.0、0.06、0.16、0.03、1.6、0.25 和0.13 nmol?L-1), D1、D2、D3、D4、肾上腺素能α1、肾上腺素能α2受体(Ki分别为 1.4、1.3 、0.42、1.1、1.2 和1.2 nmol/L以及组胺 H1受体有较高的亲和力(Ki为1.0 nmol/L);对组胺2(H2)受体有中度的亲和力(Ki为6.2 nmol/L);对毒蕈 碱胆碱受体(Muscarinic cholinergic receptor,M 受体)没有明显的亲和 力(对M1的Ki为8 128 nmol/L)。
药动学
阿塞那平舌下给药后,吸收迅速,平均达峰浓度(Cmax)为4 ng/m L,在0.5~1.5 h内血药浓度达到峰值。舌下给药剂量为5 mg时,其绝对生物 利用度为35%。当把剂量从5 mg增加到 10 mg(1日2次)时,剂量增加了2倍 ,而其对应的吸收程度和最大浓度并没有呈线性增加(1.7倍)。口服给药时 ,阿塞那平的绝对生物利用度更低。阿塞那平分布迅速,分布容积为20~25 L/kg,血浆蛋白结合率为95%。给予1日2次的剂量后3 d内达到稳态浓度。阿 塞那平经醛糖酸化代谢,并通过细胞色素 P450酶(主要为 CYP1A2)氧化代谢 ,平均消除半衰期为24 h,50%的阿塞那平从尿中排泄,40%从粪便中排泄。
适应证
精神分裂症:用于成人急性精神分裂症的治疗。
双相障碍:用于成人急性躁狂或伴有双相Ⅰ型障碍(Bipolar Ⅰdisorder)混 合发作的治疗。
用法与用量
不要吞咽或咀嚼阿那塞平舌下片,应放在舌下至完全溶解。在 几秒钟内将溶解至唾液内。给药后10 min内应避免进食和饮水。(1)精神分 裂症:推荐的起始和目标剂量为 5 mg 舌下含服,每日 2 次。(2)双相障碍 :推荐的起始剂量为 1 次 10 mg 舌下含服,每日2次。如果发生不良反应可 减至每次5 mg。
特殊人群
孕妇及哺乳妇女应慎用,对于儿童其安全性和有效性尚未确定。 肾功能损害者无需调整剂量。严重肝功能损害者禁用。阿塞那平可增加患有老 年痴呆精神疾病患者的死亡率,尚未批准用于老年痴呆性精神病的治疗。
药物相互作用
阿塞那平与其他作用于中枢神经系统的药物或酒精合用时 应慎用。由于阿塞那平对肾上腺素能α1受体的拮抗作用,可增强某些抗高血 压药的作用。阿塞那平不宜与氟伏沙明(Flu-voxamine,CYP1A2 抑制剂)和 帕罗西汀(Paroxetine,CYP2D6抑制剂)合用。
不良反应
阿塞那平治疗精神分裂症常见的不良反应有静坐不能、口腔味觉 减退和嗜睡。治疗双相障碍的患者时有静坐不能、体重增加、眩晕、EPS不良 反应发生。另外,阿塞那平可引起恶性综合征、迟发性运动障碍、高血糖、白 细胞减少、QT 间期延长、癫痫发作、认知障碍、自杀企图、吞咽困难,应用 时应密切监测。其可产生体重增加、高泌乳素血症的几率较低,并且对葡萄糖 或血脂代谢的改变较少。
参考文献
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[2]王娟,李华芳. 新型抗精神病药:阿塞那平[J]. 中国新药与临床杂 志,2011,12:886-890.
[3]李新,马淑涛. 阿塞那平中间体的合成工艺改进[J]. 齐鲁药事,2012,01:1 -2.
[4]张晓影,郑国钧. 抗精神病药阿塞那平的合成[J]. 化学试 剂,2011,12:1135-1137.
[5]王来海,张瑞岭,黄素培,王新友. 新型非典型抗精神病药——阿塞那平[J]. 中国药房,2011,01:63-65.
阿塞那平 上下游产品信息
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