概述[1]
磺胺类药物是全球兽药行业使用量的药物，为提高抗菌活性和减少耐药性的产生，必须与抗菌增效剂配伍使用，因而抗菌增效剂应用广泛，也具有庞大的需求量。巴喹普林（Baquiloprim）具有与甲氧苄胺嘧啶相似的广谱抗菌活性，而消除半衰期则大大延长，能够克服甲氧苄胺嘧啶的协同性缺点。Pitman-Moore公司将巴喹普林与磺胺二甲嘧啶以1：5的比例制成了复方制剂Zaquilan，于1991年在英国上市，主要用于猪、牛等大型家畜的炎症治疗。巴喹普林与其它磺胺类药物的复方制剂也陆续上市，得到了广泛应用。目前巴喹普林在国内尚无厂家申报，具有广阔的市场前景。
用途[1]
巴喹普林可以用于牛的肺炎及肠炎、腐蹄病、脐部感染、感染性外伤、感染性角膜结膜炎、非泌乳期牛的木舌病和放线菌下颌肿块；猪胃及肠道感染、胸膜肺炎、乳腺炎-子宫炎-无乳综合征等；狗的泌尿系统、呼吸系统、胃肠道及皮肤感染。
生物利用度[1]
巴喹普林在实验动物上作为口服用药具有较高的生物利用度，用药后体内分布广泛，消除缓慢，主要的消除途径为尿液和胆汁。巴喹普林体内代谢后的产物有脱甲基巴喹普林、双脱甲基巴喹普林、1-N-氧化巴喹普林、3-N-氧化巴喹普林、6-羟基-巴喹普林等。但是给药后组织或奶中的巴喹普林多数仍以原形的形式存在，不发生代谢变化。给药一周后肝脏、肾脏和注射部位的残留药物以药物大分子共价结合的形式存在的比例升高。试验大鼠和奶牛休药28天后以共价结合的药物大分子的消除量仍然很低，不超过15%，可见其生物利用度之高。
制备方法[2]
巴喹普林的合成方法步骤如下：以间甲苯胺为起始原料，经Skraup反应、硝化、硝基还原得到8-氨基-7-甲基喹啉（中间体Ⅲ），以尿嘧啶为起始原料，经Mannich反应得到5-二甲胺甲基尿嘧啶盐酸盐（中间体IV），再与8-氨基-7-甲基喹啉（中间体Ⅲ）经缩合、Eschweiler-Clarke甲基化、氯代、氨解八步反应合成巴喹普林。其具体反应路线如图所示。
（1）在1L三口烧瓶中加入甘油（230mL，3.1mol）、间甲苯胺（80.3mL，0.75mol）、碘单质（9.5g，37.5mmol），机械搅拌，缓慢滴加浓硫酸（165mL，3.1mol），滴完后升温至140℃回流2h，冷却后加入冰水200mL稀释，在冰浴下滴加30%氢氧化钠溶液，中和至pH>9，加入乙酸乙酯500mL萃取，用水300mL×3洗涤，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干乙酸乙酯，得到棕黄色油状液体1（97g，收率90.3%），即制得7-甲基喹啉（中间体Ⅰ）。
（2）在1L三口烧瓶中加入浓硫酸（230mL，4.3mol），在冰浴和机械搅拌下加入中间体Ⅰ（97g，0.68mol），溶解后缓慢滴加65%浓硝酸（54mL，0.82mol），滴完后在室温下搅拌1h，在机械搅拌下将反应液倾入冰水2L中，抽滤，水洗滤饼，烘干，得到黄色粉末状固体2（70g，收率55%），熔点183-185℃，即制得8-硝基-7-甲基喹啉（中间体Ⅱ）。
（3）在1L三口烧瓶中加入乙醇300mL，中间体Ⅱ（52g，276mmol）、雷尼镍10.4g（湿重），在40℃下通氢气，TLC检测至反应完全，抽滤，滤液减压浓缩至三分之一，加入热水500mL，冷至室温结晶，抽滤，干燥，得到黄色针状晶体3（40g，收率95.2%），熔点42-45℃，即制得8-氨基-7-甲基喹啉（中间体Ⅲ）。
（4）在1L三口烧瓶中加入37%甲醛溶液（81mL，1.0mol）、水225mL，在冰浴和机械搅拌下加入40%二甲胺水溶液（225mL，1.8mol），搅拌20min，加入尿嘧啶（108g，1.0mol），在室温下搅拌48h，蒸干，加入乙醇300mL，用浓盐酸调至pH<2，重结晶，抽滤，干燥，得到白色粉末状晶体4（187g，收率94.4%），即制得5-二甲胺甲基尿嘧啶盐酸盐（中间体IV）。
（5）在1L三口烧瓶中加入中间体Ⅲ（54g，0.34mol）、中间体IV（70g，0.34mol）、乙二醇360mL，在135℃下搅拌7h，冷至室温，抽滤，乙醇100mL洗涤，干燥，得到棕色粉末状固体5（80g，收率83.3%），熔点301-304℃，即制得5-(8-氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶（中间体V）。
（6）在2L三口烧瓶中加入中间体V（105g，0.37mol）、37%甲醛溶液（85mL，1.13mol）、88%甲酸1250mL，120℃回流24h，蒸干，加水100mL溶解，用30%氢氧化钠溶液中和至pH=8，抽滤，滤饼用水200mL×3洗涤，干燥，得到棕色粉末状固体6（105g，收率91%），熔点265-270℃，即制得5-(8-二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶（中间体Ⅵ）。
（7）在1L三口烧瓶中加入三氯氧磷200mL、中间体Ⅵ（20g，64.5mmol），在100℃下反应9h，蒸至近干，倾入水中，搅拌溶解，抽滤除去不溶物，用30%氢氧化钠溶液中和至pH>9，抽滤，滤饼用50%乙醇水溶液重结晶，得到黄色颗粒状晶体7（14.1g，收率63%），即制得2，4-二氯-5-((8-二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)甲基)嘧啶（中间体Ⅶ）。
（8）在1L三口烧瓶中加入2，4-二氯-5-((8-二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)甲基)嘧啶（中间体Ⅶ）（20g，58mmol）溶于苄胺300mL，100℃搅拌30min，减压蒸干。加入浓硫酸50mL，室温搅拌5h，倾入冰水中，用30%氢氧化钠溶液中和至pH>9，抽滤，滤饼用50%乙醇水溶液重结晶，得到黄色颗粒状晶体巴喹普林（化合物8）（12.8g，72%），熔点235-237℃。
主要参考资料
[1] 巴喹普林的研究进展及其临床应用
[2] CN201410046400.6一种巴喹普林的制备方法