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地诺孕素的研究进展

发布日期:2020/10/21 8:46:11

子宫内膜异位症(内异症)是育龄期妇女的高发病之一,发病率达5%~10%。早在2008年,美国生殖医学学会(American Society for Reproductive Medicine)即指出,内异症应被视为慢性病,需要制定长期的管理计划,以最大化药物治疗为目标,避免重复的外科手术。临床现有多种治疗内异症的药物,但是在控制症状及疾病进展、消除病灶、预防复发、副作用等方面都存在一定的局限性,远未达到临床期许的治疗效果。因此,研发新药,改换治疗模式,是内异症治疗走出困境的方向。

地诺孕素(dienogest,DNG),最早由德国Schering公司研发,作为新一代避孕药的孕激素成分;而其作为治疗内异症的新药,最早于2008年1月在日本上市(由日本Mochida公司研发,剂量为1mg/片)。后其在世界多个国家和地区被批准应用于内异症的治疗(德国Bayer公司产品,剂量为2mg/片)。最新的资料表明,DNG已在欧洲、南美洲、北美洲(加拿大)、大洋洲(澳大利亚)、拉丁美洲、非洲、亚洲(日本)的一些国家和地区得到广泛应用;主要应用于内异症的药物保守治疗,术前用药,及术后用药延缓复发。与以往治疗内异症的药物如口服避孕药、孕三烯酮、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)等相比,DNG在作用机制、治疗效果及副作用控制中均有其独到之处,成为内异症药物治疗的新选择。本文综述DNG在内异症药物治疗中的进展。

一、DNG的化学结构和功能

DNG 是人工合成孕激素,化学名称为:17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮,属于19-去甲睾酮类。与其他合成孕激素不同的是,DNG17α位上的乙炔基被取代为氰甲基。故对PR有高度亲和力,而没有雄激素、糖皮质激素和盐皮质激素活性。所以,对雌激素、糖、盐、脂代谢的影响微乎其微。而且,与其他19-去甲睾酮类不同,DNG不仅缺乏类雄激素作用,且其抗雄性激素作用约为环丙孕酮的40%。DNG的口服吸收率及生物利用度很高,因其半衰期约为10h,故每日口服也不必担心有蓄积效应。DNG主要通过肾脏排泄,24h内绝大部分可排出。故停药后卵巢功能即可恢复。

二、DNG治疗内异症的作用机制

研究发现,DNG通过多种作用机制治疗内异症。除通过介导下丘脑-垂体-卵巢轴抑制卵巢功能外,还可抑制雌激素代谢酶的合成从而降低雌激素水平;而其独特的抗炎、抗血管生成、抑制瘢痕形成的药理作用,使得DNG能够直接抑制异位病灶的发生和发展。同时,DNG可通过与PR高度结合直接抑制细胞增殖。

Sasagawa等发现,DNG可中度抑制促性腺激素分泌,进而减少体内雌二醇的生成。连续服用DNG,可在体内形成高孕激素、低雌激素的内环境,并导致子宫内膜组织蜕膜化进而发生萎缩。随后,该研究小组在动物实验中发现,DNG降低雌二醇的机制是通过促进优势卵泡中的颗粒细胞凋亡从而减少雌激素的分泌。内异症是雌激素依赖性疾病,同时也是炎症性疾病。

研究已证实,内异症患者腹腔液中的致痛物质前列腺素E2(PGE2)表达明显增高,而PGE2增高可进一步刺激雌激素合成限速酶——芳香酶的表达,使雌激素的合成增加,从而促进内异症的发生和发展。Yamanaka等通过原代培养卵巢子宫内膜异位间质细胞,建立三维立体培养模型,加入不同浓度的DNG,研究用药前后细胞中芳香酶、环氧合酶2(COX-2)、核因子κB(NF-κB)及PGE2 表达的变化,发现芳香酶、COX-2两种限速酶的mRNA和蛋白表达水平及PGE2合成显著降低,推测DNG可能通过减少芳香酶和COX-2的表达,而减少雌激素和PGE2的合成,从而达到抑制病灶发生发展、减轻疼痛的作用。Shimizu等通过研究永生化子宫内膜细胞也发现,DNG可以抑制PGE2的表达。该研究小组还发现,DNG主要是通过与PR结合而发挥抗细胞增殖作用,还可抑制细胞周期蛋白D1(cyclin D1)的表达,促进细胞凋亡的发生。 

在血管生成机制方面,Katayama等发现,DNG可抑制异位内膜的血管生成,与对照组相比,实验组异位内膜的血管网较小且微血管密度较低,从而证实DNG能抑制异位内膜的生长。Miyashita等分别检测对照组与DNG治疗组异位病灶的细胞增殖和凋亡情况、芳香酶表达及血管密度,发现DNG治疗组的细胞增殖、芳香酶的表达及血管密度均低于对照组,而细胞凋亡率则高于对照组。对PR的研究方面,Hayashi等对照了在位内膜与异位内膜中PR、ER的表达,发现内异症患者异位病灶中的PR-B/PR-A比例较在位内膜下降,而ERβ/ERα比例较在位内膜上升,而DNG可降低异位病灶的PR-B/PR-A比例、升高ERβ/ERα比例。推测DNG可通过改善患者的孕激素抵抗达到治疗目的。

Ichioka等近期的研究结果与上述观点一致,认为DNG可能通过PR-A和PR-B发挥其生物学效应,并缓解疼痛及降低多种内异症相关因子如细胞色素CYP19A1、COX-2、微粒体前列腺素E合成酶1(microsomal prostaglandin E synthase-1, mPGES-1)、白细胞介素(IL)6、IL-8和PGE2等的表达。

三、DNG治疗内异症的有效性及其临床研究

DNG 于1987 年首次被报道应用于治疗内异症患者, Köhler等选取57例内异症患者,给予DNG2mg每天口服,持续6个月,对51例患者进行了二次探查术,结果显示,67%的患者病灶消失,84%的患者症状好转;主要的副作用是点滴出血及性欲降低,没有患者因副作用而终止治疗。但是,在当时,这项研究并未引起重视。直到1998年,Katsuki等通过动物实验证实了DNG治疗内异症的有效性并探讨了作用机制,DNG才开始被关注。随后,日本及欧洲的学者通过剂量对照、安慰剂对照、其他药物对照、长期药物治疗等临床试验对DNG进行了深入研究,发现DNG在控制疼痛、抑制病灶发展等方面具有高效性,同时,副作用的发生率很低,患者耐受性高,是治疗内异症有前景的新药。

Köhler等在欧洲进行了1项为期24周的随机开放研究,68例通过腹腔镜确诊为内异症的患者被随机分为3组,3组口服DNG的剂量分别为1mg每天1次、2mg每天1次、4mg每天1次,1mg组因不规则阴道流血而提前终止试验,2mg组及4mg组患者性交痛、痛经及弥漫性盆腔痛均明显改善;主要副作用是不规则阴道流血,但是随着用药时间延长,副作用缓解,并能为患者耐受。

Momoeda和Taketani通过随机双盲多中心平行研究发现,2 mg与4 mg对内异症的疗效相当;治疗结束时,患者血清雌二醇水平在1mg、2mg及4mg组分别为309.27、136.88及95.89pmol/L。考虑到雌激素水平在109.8~183.0 pmol/L(30~50 pg/ml)时可抑制子宫内膜生长,同时最大程度减少低雌激素副作用如骨质丢失等,2mg的剂量更受到推荐。多数研究认为,2~3mg/d的剂量,可以有效治疗内异症,同时副作用小、耐受性高,可用于内异症的长期药物治疗。

GnRH-a作为目前治疗内异症的“标准疗法”在世界各地已得到广泛应用。DNG与之相比较,作用如何?Strowitzki等采用随机对照研究对DNG与GnRH-a的作用进行比较,用DNG(2mg/d口服)与亮丙瑞林(3.75mg,每28天,深部肌内注射)治疗252例内异症患者,治疗时间24周,以视觉模拟评分法(VAS)进行疼痛评分,DNG组VAS评分降低了4.75分,亮丙瑞林组VAS评分降低了4.60分,两组患者的VAS 评分改变、Biberoglu-Behrman评分及健康调查简表(SF-36)评分均无明显差异;但是,DNG组患者潮热、不规则阴道流血、骨质丢失等低雌激素副作用的发生率明显降低,耐受性更高。Harada等采用DNG(2mg/d口服)及布舍瑞林(300μg每天3次,滴鼻)通过多中心双盲随机对照试验治疗内异症取得了类似的结果。

在缓解内异症疼痛方面,DNG 显示了良好的临床疗效。在欧洲进行的1项长达65周、有168例患者加入的安慰剂对照研究中发现,服用DNG的患者盆腔痛的程度明显减轻,在研究结束时安慰剂组VAS评分降至3.41 分,而DNG组的VAS评分降至1.15分。该研究还对研究结束后的患者进行了24周的随访,发现DNG组疾病无明显进展,提示其治疗作用在服药停止后仍可维持一段时间。

四、DNG的副作用

在日本和欧洲进行的多项研究表明,DNG的长期治疗中,患者依从性高,仅有2.4%因副作用、0.6%因无效而终止治疗;治疗结束时,88.9%的患者选择“非常愿意”或“更喜欢”再次选择DNG治疗。DNG的副作用主要包括不规则阴道流血(71.9%)、头痛(18.5%)、便秘(10.4%)、乳房不适(4.2%)、恶心(3.0%)、易激惹(2.4%)等,但这些副作用被认为不严重,98%的患者可以耐受。所有受试者的实验室指标、体质量等均无明显变化。服用DNG最突出的问题在于不规则阴道流血。出血模式表现为点滴出血或突破性出血。在为期分别为12周和24周的研究中,发现随着治疗时间的延长,出血的频度和强度逐渐减轻,经49~52周的治疗后,接近50%的患者不规则出血消失;而结束治疗后继续随访发现,4~6周内患者可恢复正常月经。

为有效控制DNG治疗中的不规则出血问题,Kitawaki等对单用DNG组(2mg/d口服),与GnRH-a(亮丙瑞林或布舍瑞林4~6个月)后序贯DNG(1mg/d口服)进行了为期12个月的对照研究,发现持续口服DNG6~12个月对于痛经、非经期盆腔痛及性交痛均有显著改善作用,与GnRH-a序贯DNG 的疗效相当;其中,序贯组为控制阴道流血将DNG剂量由1mg/d增至1.5~2 mg/d,发现在初治的6个月内不规则出血得到有效控制。可以认为,GnRH-a+DNG的序贯应用可更有效地控制不规则出血。

五、DNG与生育

由于内异症主要发生于育龄期妇女,所以,DNG服药期间需要考虑避孕与生殖的问题。根据现有数据,DNG每日剂量2mg可以完全抑制排卵。但是,DNG单药不是作为避孕药研发的,所以,建议服用DNG治疗内异症的妇女仍需采用非激素方法避孕。

DNG治疗过程中,一旦内异症疼痛得到有效控制,患者可能产生生育愿望。近期通过对志愿者进行研究获得的药代动力学数据表明,DNG停药后,卵巢功能会很快恢复(1~43 d)。DNG治疗后生育功能会迅速恢复。也有DNG2 mg/d服用1年后,内异症患者成功妊娠的报道。但DNG对于孕妇的影响尚缺乏资料。现有的数据并未提示DNG对生育能力有毒性,或者对妊娠有特殊风险。但应明确指出,DNG不应用于孕妇,因为妊娠期的内异症无须治疗。

六、DNG治疗其他疾病

除了与雌二醇联合用于避孕外,DNG还被应用于其他很多方面。Fraser等采用随机双盲对照研究应用雌二醇联合DNG治疗原发性月经过多,表明DNG可有效减少月经过多、改善贫血,且从第1个疗程后月经量即有明显减少。

Ichigo等应用DNG(2m/d口服)及GnRH-a(每月1.88 mg)治疗子宫肌瘤,发现两组均能有效缩小肌瘤体积50%以上,适用于不愿手术及围绝经期的子宫肌瘤患者。Tasaka等采用DNG治疗1例由内异症恶变的腺肉瘤患者,该患者对于放化疗均不敏感,且同时合并有深静脉血栓,故选用DNG代替醋酸甲羟孕酮治疗,治疗期间,患者血CA125水平下降,肿瘤维持21个月无明显进展。该报道为将来可能将DNG应用于雌激素依赖性肿瘤的治疗提供了临床例证。

综上,DNG是新一代合成孕激素,与PR的亲和力高,具有生物高效性,可直接抑制子宫内膜间质细胞增殖,减轻内异症疼痛,促使异位病灶萎缩;且无低雌激素效应,无骨质丢失的影响,副作用小,临床和基础研究均表明,DNG治疗内异症安全、有效,可作为内异症长期药物治疗的新选择。

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