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一起来了解伐地那非

发布日期:2018/5/11 14:05:32

【背景及概述】[1][2]

自从1998年磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂西地那非开始治疗勃起功能障碍(ED)以来,对于PDE5抑制剂的开发与研究不断深入,以期发现选择性更高、疗效更强、不良反应更小的PDE5抑制剂,为更多的不同类型的ED患者提供更加安全、有效的治疗手段。PDE 5,也叫金属磷酸水解酶,是哺乳动物11种磷酸二酯酶大家族成员之一,其功能是调节细胞内cGMP的信号通路。cGMP的主要功能是作用于蛋白激酶G,也就是cGMP依赖的蛋白激酶I,然后通过磷酸化多种细胞内蛋白来调节离子通道活性和收缩调节蛋白的功能。PDE 5在多种组织和细胞表达,包括平滑肌组织和血小板、胃肠道上皮细胞和小脑的浦肯野细胞[2-4]。另外,最近研究表明其在阴茎的表达水平和其磷酸化状态密切相关,并且缺氧可以导致其表达水平的下调。

伐地那非是一种有效的、高选择性口服PDE 5抑制剂,可显著改善ED患者的勃起功能,其疗效和安全性已在广泛的患者群中得到了验证,包括难治性ED患者。迄今为止,已经发表了几项评估伐地那非治疗各种难治性ED患者的研究,包括合并异常脂蛋白血症、高血压、抑郁症、糖尿病、慢性前列腺炎和早泄,前列腺切除术后,肾移植术后,外伤性脊髓损伤以及西地那非治疗无效的ED患者,最近的研究还表明伐地那非能延长ED患者的勃起时间。

【结构】[2]

盐酸伐地那非,化学名:2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f]-[1,2,4]三联氮-4-酮单盐酸盐。相对分子质量为579.1,化学式为C23H32N6O4S·HCl·3H2O。

【规格】[3]

5mg,10mg,20mg

【用法用量】[3]

肝功能不全时剂量:轻度肝功能不全者,无需调整剂量;中度肝功能不全者,推荐起始剂量为5mg,以后根据疗效及耐药性,可逐渐增加到10mg;重度肝功能不全者,用药剂量尚不明确。老年人剂量 对65岁及以上的患者,起始剂量应较低5mg。透析时剂量 对因终末期肾病而需肾透析的患者,用药剂量尚不明确。

【适应症】[3]

用于治疗阴茎勃起功能障碍。

【药理作用及作用机制】[2]

在性刺激过程中,阴茎海绵体中的神经元和血管内皮细胞释放一氧化氮NO,并激活可溶性的鸟苷酸环化酶,导致环磷酸鸟苷cGMP形成。随后激发一系列的生化反应,最后引起阴茎动脉平滑肌松弛。血管张力的下降导致阴茎血流量增加和海绵体组织胀大。胀大的海绵体组织压迫海绵体和白膜之间的静脉,使海绵体内血液流出量减少和海绵体内压力升高,导致阴茎勃起。PDE5是能够水解第二信使cGMP的环核苷酸水解酶家族中的一员,已知共有11种PDE,PDE5是人阴茎海绵体中的主要cGMP水解酶。当性刺激过程中NO被释放后,对PDE5的抑制可提高阴茎内cGMP的水平,从而增强内源性NO的作用;在无性刺激存在时NO和cGMP均处于低水平,因此性刺激是PDE5抑制剂起效的必要条件。

【药代动力学[2]

1. 吸收与分布:伐地那非口服后迅速吸收,某些男性服药后15 min即可达到最大血药浓度。90%的男性,空腹服药后30~120 min(中位数时间:60 min)达到最大血药浓度。在推荐剂量范围内(5~20 mg),AUC和Cmax几乎随剂量成比例增加。尽管口服伐地那非基本上可以被完全吸收,但由于大部分经过首过代谢,10 mg伐地那非的平均绝对生物利用度约为15%。伐地那非在中度脂肪饮食(即30%的能量由脂肪提供)和空腹状态的吸收速度和程度没有差别,但高脂饮食(即57%的能量由脂肪提供)可降低其吸收速度,使中位Tmax延长1 h,Cmax平均降低18%,AUC不受影响。伐地那非及其主要代谢产物M1与血浆蛋白结合紧密(93.3%~95.3%),主要与血清白蛋白结合。伐地那非的平均稳态分布容积为208 L,表明其在组织内分布广泛。伐地那非及M1与血浆蛋白的结合率与药物的总浓度无关。对健康受试者的研究显示,服药90 min后精液中伐地那非含量平均为服药剂量的0.000 12%。

2. 代谢与消除:伐地那非主要由细胞色素P450 (CYP)3A4代谢,CYP3A5及CYP2C对其代谢也起一定作用;伐地那非去乙基化产生M1(主要循环代谢产物)。M1也具有药理学活性,其活性约占伐地那非药物功效的7%。伐地那非10~40 mg在ED男性(年龄22~59岁)中的平均半衰期为3.94~4.79 h。总清除率为56 L/h。伐地那非服用剂量的91%~95%以代谢产物的形式随粪便排出,另有约2%~6%以代谢产物从尿中排出。

【不良反应】[1]

伐地那非的不良反应通常为一过性,且多为轻至中度,患者通常可以较好的耐受。最常见的不良反应主要是头痛、颜面潮红和鼻充血,这也是PDE5抑制剂的典型不良反应。

1. 对血压的影响:所有的PDE5抑制剂均有轻微的血管扩张作用,会导致血压小幅度下降,伐地那非也不例外。研究表明,ED患者口服伐地那非5~20 mg后11 min至5 h,发生一过性血压轻微下降,平均收缩压下降1. 4~6. 6 mmHg,舒张压下降2. 0~4.8 mmHg。这种血压降低的幅度很小,一般没有临床意义。研究表明,在接受降压药治疗高血压的ED患者中,伐地那非5 mg、10 mg和20 mg治疗的耐受性同样良好。伐地那非组和安慰剂组患者的收缩压、舒张压及心率均无明显差异[11]。尽管如此,一般并不推荐接受降压药物治疗或α1受体阻滞剂治疗前列腺增生的患者同一时间服用以上药物和PDE5抑制剂。

2. 对心脏复极(QT/QTc间期)的影响 研究已经证实了伐地那非对QT/QTc间期无明显影响。这是一项安慰剂和有效(莫西沙星,治疗剂量)对照、6种治疗方案交叉的双盲研究,评估了58例健康男性(平均年龄53岁)单次口服伐地那非10 mg 80 mg、西地那非50 mg和400mg、莫西沙星400mg以及安慰剂对QT/QTc间期的影响。结果显示伐地那非不会增加绝对QT间期,仅稍微延长QTc间期(10 mg治疗剂量和80 mg超治疗剂量的伐地那非使QTc间期延长4~ 10msec),程度与西地那非相似。这些QTc改变没有明显的临床意义。伐地那非的剂量与QTc间期之间无相关性。根据该研究结果,美国FDA认为伐地那非在临床使用中不会导致明显的心律失常。

3. 对冠心病患者心血管功能的影响:在一项双盲、交叉、单剂量、多中心研究中,41例稳定性劳力型心绞痛的男性患者接受伐地那非10 mg或者安慰剂,服药后1 h进行运动耐受性试验。结果表明,与安慰剂相比,伐地那非10 mg不改变踏板运动时间,或首次意识到心绞痛的时间,但是明显延长达到心肌缺血阈值的时间。伐地那非能增加缺血值时间的结果提示患者可以进行更长时间的运动也不会出现心电图的心肌缺血的明显证据。而且,运动达峰时,伐地那非对血压、心率的影响与安慰剂相似。冠心病患者对伐地那非的耐受性良好。所有不良事件都与PDE5抑制剂预期的扩血管作用的结果一致,颜面潮红和头痛最常见。不良事件通常是轻度或中度、且持续时间短。因此,在稳定性冠心病伴或不伴劳累性心绞痛的患者中,与安慰剂相比伐地那非10 mg不会明显改变患者对运动试验的反应,并且延迟了ST段变化的发作时间。因此,伐地那非10 mg不会损伤冠心病患者相当于或大于性交活动量时的运动能力。

【药物相互作用】[1][2]

1. 伐地那非与CYP3A4的强效抑制剂如ritonadir、indinadir和酮康唑同时应用时,其药代动力学参数可见有一定程度的改变。因此,在欧洲建议此类药物不宜同时应用,而在美国则建议合用时宜作剂量调整。若伐地那非5 mg与ritonadir 600 mg,2次/d合用,可导致伐地那非的AUC和Cmax值分别升高49倍和13倍。而在indi-nadir 800 mg,3次/d应用时合用伐地那非10 mg,则可使伐地那非的AUC和Cmax值分别升高16倍和7倍。另外,伐地那非5 mg与酮康唑200 mg合用后,伐地那非的AUC和Cmax值各有10倍和4倍的升高。

2. CYP3A4抑制剂红霉素500 mg、3次/d应用时,若合用伐地那非5 mg,伐地那非的AUC值升高4倍,Cmax值升高3倍。因此,在与红霉素合用时,伐地那非的剂量宜作调整。

3. 当与西米替丁合用时,伐地那非单剂量20 mg的生物利用度增加12%。12例健康男性(年龄24~44岁)在接受西米替丁400 mg、2次/d或雷尼替丁150 mg、2次/d治疗3 d后,在第4 d合用伐地那非,结果显示,伐地那非不论是单独应用还是与西米替丁或雷尼替丁联合应用,其tmax和t1/2值变化不大。有研究提示,与西米替丁合用时伐地那非的生物利用度有所提高,这是因为西米替丁不象雷尼替丁,它可以非特异性地抑制CYP同工酶。

4. 伐地那非20 mg与抗酸剂氢氧化铝/氢氧化镁(单剂)、华法令、格列本脲或乙醇合用时,伐地那非的药代动力学无显著性的改变。另外,合用伐地那非20 mg后并不会显著改变地高辛0.375 mg/d的稳态血浓度峰值或AUC值,或缓释硝苯地平30或60 mg的药代动力学参数。

【制备】[4]

方法1:利用氯磺酸作为靶分子中的砜官能团的来源。首先,式5的中间体用氯磺酸氯磺化以产生式6的磺酰氯。在随后的步骤中,通过在合适的有机溶剂中用1-乙基哌嗪处理并随后分离制备式1的伐地那非的游离碱。最后,通过用盐酸水溶液处理式1的伐地那非游离碱在合适的有机溶剂中的溶液来制备式4的伐地那非的最终盐。

方法2:两步法,其中首先进行使用硫酸的磺化,接着用亚硫酰氯进行氯化。此两步法使得有可能避免使用氯磺酸的危险工作,其可以是更优选的工业规模变化形式。然后在类似于前一技术方案的条件下进行式1的伐地那非游离碱的制备和分离,以及式4的最终盐的制备。在此例中,通过用盐酸水溶液处理游离碱在丙酮和水的混合物中的溶液来制备式4的伐地那非盐酸盐三水合物。

【主要参考资料】

[1] 洪锴, 姜辉. 伐地那非的安全性和耐受性[J]. 中华男科学杂志, 2006, 12(9): 857-860.

[2] 金杰, 郭应禄. 伐地那非的药效学和药代动力学[J]. 中华男科学杂志, 2005, 11(F02): 8-13.

[3] http://zy.yaozh.com/instruct/sms20151127/43.pdf

[4] A·哈拉马;I·斯特莱克;O·达马.用于制备和分离伐地那非与酸的盐的方法. CN201280057517.3 ,申请日2012-11-26 

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