糖尿病是以慢性高血糖为特征的一组异质性代谢性疾病。我国糖尿病患者以2型糖尿病为主，占糖尿病总人群的90%以上。既往认为，2型糖尿病的主要病理生理机制，为胰岛细胞功能减退和外周组织的胰岛素抵抗。近年来，人们逐渐认识到肠道内环境在2型糖尿病的发生、发展过程中也发挥着重要作用：一方面，肠道菌群参与了人体的能量代谢、炎症反应及血糖调节，肠道菌群功能失调与2型糖尿病、肥胖的发生发展显著相关。另一方面，一些胃肠激素如：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、酪酪肽（PYY）、胆囊收缩素（CCK）、生长素等，通过“肠-胰轴”作用于胰岛细胞，直接调节胰岛素的分泌，同时，还能够作用于中枢神经系统对能量代谢进行精细调节，影响2型糖尿病的发生及进展。
α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）是在我国2型糖尿病治疗中应用广泛的一线治疗药物，其经典作用机制是通过延缓碳水化合物吸收而降低餐后高血糖。我国现已上市的α-葡萄糖苷酶抑制剂有阿卡波糖（拜唐苹，Acarbose）、伏格列波糖（倍欣，Voglibose）及米格列醇（Miglitol）等。其中，临床应用最为广泛的是阿卡波糖。既往研究已证实，阿卡波糖单药治疗可降低糖化血红蛋白（HbA1c）达1.4%，显著降低餐后血糖。当阿卡波糖与其他口服降糖药物或胰岛素等联合应用时，还可进一步改善血糖控制，减少血糖波动。阿卡波糖单药治疗一般不导致低血糖，并且可以显著降低2型糖尿病患者的体重；STOP-NIDDM研究和MeRIA7研究还证实阿卡波糖治疗可降低糖代谢异常患者心血管事件风险。2013年，探讨中国新诊断2型糖尿病患者初始治疗方案的大型随机对照研究——MARCH研究正式发表，该研究比较了阿卡波糖与二甲双胍治疗中国新诊断2型糖尿病患者的疗效与安全性，结果显示阿卡波糖100mg每日3次可降低新诊断2型糖尿病患者HbA1c达1.11%，与二甲双胍疗效相当；与二甲双胍相比，阿卡波糖更显著降低餐后血糖水平。MARCH研究除了证实阿卡波糖的降糖疗效，还发现阿卡波糖100mg每日3次治疗能够节约患者胰岛素分泌，持续显著升高患者GLP-1水平，并显著降低患者体重。
MARCH研究提示，除延缓碳水化合物吸收的经典机制外，阿卡波糖治疗还能够对2型糖尿病患者肠道内环境起调节作用。
肠道菌群与2型糖尿病
1、肠道菌群的组成
正常情况下，肠道菌群与人体及外界环境间保持着一种相对平衡的状态，以维持机体健康，一旦这种平衡被打破，肠道菌群失调，便会引起一系列疾病：如糖尿病、肿瘤等。
根据与宿主的关系，肠道菌群可分为3大类：（1）与宿主共生的生理性细菌，也称共生菌、有益菌，是肠道的优势菌群，占菌群总数的99.0%~99.9%，如双歧杆菌、乳杆菌等。其中双歧杆菌是人体肠道的主要益生菌之一，对维持肠道菌群的稳定、保证机体正常新陈代谢发挥重要作用。（2）与宿主共栖的条件致病菌，也称中间菌。该类细菌为肠道非优势菌群，如肠球菌、肠杆菌，在特定条件下具有侵袭性；（3）病原菌，也称有害菌，大多为过路菌，长期定植的机会少，具有致病作用。
2、与2型糖尿病发生相关的肠道菌群
肠道菌群的结构与疾病的发生有着密切关系。当肠道菌群中的病原菌取代有益菌时，病原菌产生的代谢性内毒素进入血液，刺激机体免疫系统表达白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞因子，影响胰岛素的敏感性和葡萄糖代谢。研究发现，无菌小鼠接种多形拟杆菌后，体脂增加23%，并出现胰岛素抵抗。Cani等报道了糖尿病小鼠肠道内的双歧杆菌数量降低，并诱发胰岛素分泌不足。上述研究结果证实了肠道菌群的变化在2型糖尿病的发生与发展中起到重要作用。
2型糖尿病患者的肠道菌群与血糖正常者存在差异，主要表现为双歧杆菌等有益菌减少，乳酸杆菌、肠球菌、肠杆菌等增多。在2型糖尿病患者的粪便中，可以发现肠杆菌科细菌增加，而双歧杆菌和类杆菌数量减少。与国外研究结果相似，我国2型糖尿病患者肠道菌群中，也发现双歧杆菌数目减少，而乳酸杆菌增多。
3、阿卡波糖改善肠道菌群
2011年纪立农等进行的一项随机、交叉、安慰剂对照研究表明，阿卡波糖治疗4周后，糖尿病前期人群的肠道内，益生菌群数量增加,病原菌比例下降，阿卡波糖治疗改善了糖尿病前期人群的肠道微环境。同时，也有小样本研究观察到阿卡波糖对2型糖尿病患者中肠道菌群的改善作用。肖党生等检测正常人群、糖尿病患者，服用阿卡波糖的糖尿病患者粪便内的菌群后发现，与未服用阿卡波糖的糖尿病患者相比，服用阿卡波糖的糖尿病患者粪便内双歧杆菌数量有所增加；而肠类杆菌科菌群数量则有所下降（P <0.05）。在最近召开的第74届 ADA 年会上，我国学者报道了阿卡波糖对2型糖尿病患者肠道菌群影响的研究结果。该研究纳入 119例2型糖尿病患者，分为阿卡波糖治疗组、非阿卡波糖治疗组,并纳入血糖正常的健康个体作为对照组,以实时定量PCR测定粪便中双歧杆菌、粪肠球菌的含量。研究结果显示，与未接受阿卡波糖治疗的患者相比,阿卡波糖治疗 4 周后,患者粪便中双歧杆菌数量明显升高（P=0.028）；且与基线时相比,阿卡波糖治疗后，2型糖尿病患者粪便中的双歧杆菌数量与各炎症因子的相关性消失｡上述研究提示,通过调节糖尿病前期2型糖尿病患者的肠道菌群,进而改善胰岛素抵抗，可能是阿卡波糖治疗2型糖尿病的又一可能机制｡
胃肠激素与2型糖尿病
1、胃肠激素作用的特点
胃肠道是人体重要的内分泌器官。胃肠道可合成、释放多种胃肠激素，参与中枢神经系统和神经内分泌系统对诸多生理活动的调节。胃肠激素除通过经典的内分泌途径作用于靶器官，调节胃肠道的运动以及对营养物质的吸收。还可以直接作用于中枢神经系统，如脑干迷走复合体（dorsal vagalcomplex，DVC）等，调节靶器官的生理功能｡
2、与 2 型糖尿病发生相关的胃肠激素
1964年，Elirick最先报道了口服葡萄糖对胰岛素的促分泌作用强于静脉注射葡萄糖。此后的大量研究证实，胃肠道与胰岛细胞之间，存在多种能够调控胰岛素、胰高糖素等分泌，,继而对血糖水平进行调节的营养、神经和激素信号。目前，已证实的与 2 型糖尿病发生相关的胃肠激素有以下几种：（1）GLP-1：GLP-1受食物刺激释放入血，依赖体内葡萄糖浓度，促进胰岛素的合成和分泌，抑制胰岛β细胞凋亡。GLP-1还可抑制胰腺A细胞分泌胰高糖素而降低血糖，同时，可对2型糖尿病患者的代谢异常进行多方面的调控，如减轻体重，降低血压等。（2）GIP（葡萄糖依赖性胰岛素释放肽）：进食后GIP分泌增加，与胰腺B细胞上的特异性受体结合，促进胰岛素分泌。（3）生长素：生长素不但可以刺激食欲，还能影响胰岛素的分泌和活性，限制外周组织对葡萄糖的利用，在肥胖患者胰岛素抵抗和高胰岛素血症的发生、发展中发挥重要作用。（4）CKK：CCK可抑制胃排空，增强胰岛素分泌等。而糖尿病患者CCK水平的降低会导致胰岛素分泌的减少以及摄食的失控，这可能是糖尿病众多发病因素中的一个。（5）PYY：进食后刺激PYY分泌，PYY通过中枢神经系统发挥作用，减少饱腹感，抑制食物摄入。（6）瘦素：瘦素与2型糖尿病发生机制目前尚无明确定论。目前有学者认为：瘦素可以抑制胰岛素的分泌；病理状态下，由于瘦素抵抗等原因，引起胰岛β细胞活化，促进胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，进而发展成2型糖尿病。
3、阿卡波糖改善胃肠激素
越来越多的循证证据表明，服用阿卡波糖后，人体与血糖调控相关的胃肠激素水平可以发生改变。2项针对健康受试者的研究均证实，健康个体服用阿卡波糖后血清GLP-1水平显著升高。Enc等在37例健康男性受试者中评估阿卡波糖对不同饮食结构人群胃肠道激素水平的影响。研究结果显示，混合餐组的健康受试者服用阿卡波糖后，体内GLP-1、PYY及CCK水平均显著升高。Seifarth等的研究证实，接受阿卡波糖治疗的2型糖尿病患者，口服蔗糖后15min GLP-1水平开始升高，并可持续升高至210~360min。一项为期24周的前瞻性、观察研究，纳入24例未用药的2型糖尿病患者，给予标准混合餐，经24周阿卡波糖单药治疗，患者餐后GLP-1水平显著升高。前述中的MARCH研究也显示，阿卡波糖100mg治疗24周可以显著升高中国新诊断2型糖尿病患者的GLP-1水平，且持续至进餐后180min。一项研究纳入10例65岁以上的老年2型糖尿病患者，均给予标准测试餐，结果表明，阿卡波糖100mg能明显升高血清GLP-1水平。一项研究纳入40例新诊断2型糖尿病患者，随机接受那格列奈或阿卡波糖治疗，结果显示阿卡波糖治疗4周后，患者的餐后生长素水平显著降低（P<0.05）。由此可见，阿卡波糖可通过调节血糖代谢相关的胃肠道激素水平，实现对血糖及其他代谢性指标的控制与改善。
综上所述，随着对糖尿病等代谢疾病的病生理研究逐渐深入，诸多代谢性疾病相关的肠道菌群及胃肠激素也逐渐被我们发现和认识，它们在糖尿病发生、发展中发挥了重要作用，并可能成为2型糖尿病预防和治疗中的重要靶点。大量循证研究显示，阿卡波糖除延缓碳水化合物吸收的经典机制外，还可以通过调节肠道菌群及胃肠激素，改善2型糖尿病患者的血糖以及其他代谢性指标，这些新的作用机制，将为AGI类药物带来更为广阔的临床应用前景。