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肺癌好药——达拉非尼+曲美替尼

发布日期:2020/10/24 7:57:36

达拉非尼与曲美替尼就如同一对双胞胎,通常采用联合治疗的方式对抗癌症,目前FDA批准的适应症包括:黑色素瘤、小细胞肺癌和甲状腺癌。

2017年6月,美国FDA批准了达拉非尼与曲美替尼联合治疗用于治疗BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌,总有效率超过 60%,疾病缓解时间长达 12.6 个月。

此次的 FDA 批准基于达拉菲尼+曲美替尼在一项 2 期、三队列、多中心、非随机、非对照开放式研究中的安全性及有效性数据,该研究的受试者为 IV 期 BRAF V600E 突变 非小细胞肺癌患者(36 名患者既往未治疗,57 名患者接受过化疗)。 

在 36 名日用两次 150 mg 达拉菲尼及一次 2 mg 曲美替尼的既往未治疗患者中,总有效率(ORR)为 61%。在接受相同剂量的既往有过治疗的患者中,总有效率为 63%。

联合用药前,基因检测先行

达拉菲尼+曲美替尼的批准使 BRAF V600E 继 EGFR、ALK 和 ROS-1 之后,成为转移性非小细胞肺癌第四个可操作的基因生物标志物。

达拉非尼和曲美替尼分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的不同激酶 - 分别为BRAF和MEK1/2 - 在RAS /RAF /MEK /ERK途径中,其与非小细胞肺癌(NSCLC)和黑素瘤有关,也包括其他癌症。

BRAF癌基因突变在所有非小细胞肺癌患者中占2%~4%。达拉非尼抑制BRAFV600E激酶,导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增殖,使基因突变的BRAFV600E的癌细胞生长停滞,并导致细胞死亡。

在非小细胞肺癌患者中,大约30%具有可靶向治疗的基因突变,采用靶向药治疗。为确定最合适的治疗方法,因此,医疗机构建议:在选择用药防范之前,先对肺癌患者进行基因组检测。

耐药后该怎么办?

对于BRAF基因突变治疗耐药的患者,在选择用药之前一定要再次进行一项全基因检测,由于癌症的异质性,及耐药发生机制的复杂性,也能发生其他基因突变,还有其他靶向药治疗的机会。

例如:

c-MET扩增,可以选择的靶向药有卡博替尼(XL184)、克唑替尼等;

ROS1基因融合,可以选择克唑替尼、艾乐替尼或色瑞替尼等;

Her-2突变,可以选择阿法替尼(EGFR、Her-2的双靶点抑制剂)等;

Her-2扩增,可以选拉帕替尼、赫赛汀等;

KRAS突变,可以考虑选择使用KRAS下游的MEK抑制剂,司美替尼、曲美替尼等;

BRAF突变,考虑EGFR抑制剂联合使用BRAF抑制剂达拉非尼或威罗菲尼等;

PIK3CA突变,考虑EGFR抑制剂联合使用mTOR抑制剂依维莫司、西罗莫司等。

如果没有靶向药可以用,可以考虑PD-L1检测,免疫治疗(PD-1抑制剂)也是非小细胞肺癌治疗的重要方向。

除此之外,免疫治疗联合化疗、单独化疗或者参加临床试验都是可行的治疗选择。但是,无论选择哪种治疗方式,最好选择权威的肿瘤专家制定治疗方案。

药物规格

达拉非尼胶囊:50 mg;75 mg

曲美替尼:2 mg

用药须知

1、达拉非尼:

(1)建议在用药前进行相关检查,确认存在BRAFV600E突变。

(2)推荐剂量是150mg口服,每天两次(间隔12小时),每日同一时间服用,在进餐前至少1小时或进餐后或进餐后至少2小时服用。如漏服,不得在下次给药前6小时内补服。

在特殊人群中使用:

(1)哺乳母亲:终止药物或哺乳。

(2)有生殖潜能女性和男性:女性患者治疗期间和终止治疗后4周使用高效避孕(达拉非尼会使激素避孕药疗效降低应使用另外避孕方法),男性患者有精子受损的可能。

2、曲美替尼:

口服2mg,一日一次,在进餐前至少1小时或进餐后或进餐后至少2小时服用,不得在下次给药前12小时内补服。

联合用药不良反应及处理

1、 发热、畏寒(33%):

注意休息,多喝水,促进药物排泄,可用物理降温(如湿毛巾),如果温度不是很高,建议继续口服药物治疗,观察病情变化,如温度过高或持续高烧不退,立即寻求医生帮助。

2、 腹泻、恶心、呕吐、便秘、食欲减退(28%):

多吃清淡流质或半流质食物,避免食用可加重腹泻的食物;保持内裤、床单、肛门干燥清洁;遵医嘱服用止泻药。

3、皮肤鳞状细胞癌(12%)和基底细胞癌(5%):

注意在治疗开始前、治疗时或治疗终止后监视新发恶性病。

4、皮肤干燥、皮疹:

①注意身体清洁,衣物干净,做好防晒措施

②注意不要用肥皂这种碱性清洁物刺激皮肤,切勿抓挠

③注意饮食清淡,易消化、不刺激的食物

④遵医嘱用药(如百多邦、金霉素)

5、咳嗽、呼吸困难:

用药前详细评估患者情况,高领、有肺部疾病患者慎用。用药期间有不适及时寻求医生帮助。发生肺脏毒性应立即停药,给予糖皮质激素治疗。

6、出血:注意出血症状及体征。情况严重咨询医生。

7.   头痛、关节痛、肌痛

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