挑战难治癌基因!跨界抗癌明星--曲美替尼!

2022/1/7 15:33:15

KRAS基因突变,是目前世界上最难对付的基因突变。在肺癌中,KRAS突变的患者对TKI药物疗效较差,同时针对KRAS突变位点的靶向药物研发难度较大,所以对于KRAS突变患者治疗从阻断下游通路(RAS-RAF-MEK-ERK-MARP)入手,MEK抑制剂是理想的KRAS突变肺癌的治疗药物。曲美替尼是一种MEK1/2抑制剂,主要通过对MEK蛋白的作用,影响MAPK通路,抑制细胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白,因此曲美替尼针对具有RAS或RAF突变的癌种也可能有效。美国FDA批准其用于治疗BRAFV600E或V600K基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤及与达拉非尼联合用于治疗BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)!

初识曲美替尼(trametinib)

曲美替尼是一种MEK1/2抑制剂,主要通过对MEK蛋白的作用,影响MAPK通路,抑制细胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白,因此曲美替尼针对具有RAS或RAF突变的癌种也可能有效。如非小细胞肺癌、黑色素瘤、甲状腺癌。

美国药品名称:Mekinist

FDA批准的临床适应症有哪些呢?

FDA批准曲美替尼

2017年6月22日:

联合达拉非尼用于BRAF V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

这是个FDA批准专门用于治疗BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC患者!

2014年1月10:

曲美替尼联合达拉非尼治疗不能切除或转移的BRAF V600E突变阳性的黑色素瘤患者。

2013年5月29:

治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑素瘤的患者。

曲美替尼的临床效果如何?

BRF113928 (NCT01336634)

2017年6月22日,FDA批准曲美替尼联合达拉非尼用于BRAF V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。此次获批是基于2期临床试验BRF113928研究数据。

实验设计:

93名患者接受达拉菲尼(150mg口服,每日两次)联合曲美替尼(2mg口服,每日一次),36例初次接受治疗,57例曾接受过化疗。

实验结果:

经过治疗,初治患者群总体缓解率达到61%;而曾接受过化疗的患者群总体缓解率更是达到了63%,中位缓解持续时间为12.6个月。

作为威胁人类生命健康的一种常见恶性肿瘤,在世界范围内,每年有约1800万人被诊断为肺癌,其中80%以上是NSCLC;而在所有NSCLC患者中,又有约1-3%的患者存在BRAF V600 突变。而且,这一类患者群体在以前的主要治疗手段只有化疗,几乎没有其他更好的可选方案!直到dabrafenib与trametinib组合疗法的出现,并先后获得了欧盟委员会与美国FDA的批准认可,堪称肺癌治疗领域的一个重要里程碑!

副作用:

发热、腹泻、恶心、呕吐、乏力、皮疹、食欲下降、水肿、咳嗽等症状,暂无严重副反应,安全性可控。

黑色素瘤I/II研究

2014年美国FDA批准MEK抑制剂曲美替尼和BRAF抑制剂达拉菲尼联合治疗BRAF V600E或V600K突变的不可手术或转移性黑色素瘤。该批准是基于一项开放的I/II研究。

实验设计:

共纳入晚期黑色素瘤患者162例,接受联合曲美替尼和达拉菲尼治疗。

研究结果:

与达拉菲尼单药治疗相比,曲美替尼和达拉菲尼联合治疗能有效提高总体反应率(ORR)。76%的病人肿瘤缩小或者消失平均时间为10.5个月。研究人员发现,相比之下,使用达拉菲尼单独治疗的病人,54%的病人肿瘤缩小或者消失平均时间为5.6个月。

副作用:

发烧,发冷,疲劳,皮疹,恶心,呕吐,腹泻,腹痛,手脚肿胀,咳嗽,头痛,关节痛,盗汗,食欲下降,便秘和肌肉痛。严重的不良反应包括出血,血栓,心力衰竭,皮肤和眼睛问题及肾损害。

FDA强调:应该告诫育龄妇女曲美替尼和达拉菲尼会导致婴儿出生缺陷,以及应该告知使用曲美替尼和达拉菲尼治疗可能导致不育。 

黑色素瘤随机双盲研究

FDA于2013年5月批准曲美替尼(trametinib)(MEKINIST,葛兰素史克)治疗伴有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

实验设计:

入组322例接受过≤1种化疗方案的患者的多中心、国际化、开放性、随机双盲研究

研究结果:

Trametinib组相较于化疗组PFS分别为4.8个月:1.5个月(P<0.0001),客观有效率为22%:8%。推荐剂量为:Trametinib 2mg po qd(餐前1小时或餐后2小时) 直到病情进展或毒副反应无法耐受。常见副反应包括皮疹、腹泻、淋巴水肿。Mekinist(trametinib)为首个MEK抑制剂,作为一种单药口服片剂,适用于携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗。

副作用:

皮疹,腹泻和淋巴水肿。

发生在服用trametinib的患者中的严重不良药物反应包括心肌病,视网膜色素上皮脱离,视网膜静脉阻塞,间质性肺病和严重的皮肤毒性。

该如何服用这种药物?

开始用MEKINIST治疗前确认在肿瘤样品中存在BRAF V600E和V600K突变。 

MEKINIST的推荐剂量方案是2mg口服每天1次作为单药和与dabrafenib 150 mg联用口服每天2次。餐前至少1小时和餐后至少2小时服用MEKINIST。

使用时需要注意的事项有哪些?

新原发恶性病,皮肤和非皮肤:当MEKINIST被使用与dabrafenib联用可能发生。治疗开始前和用治疗,和联合治疗终止后监视患者新恶性病。

出血:接受MEKINIST与dabrafenib联用患者可能发生重大出血事件。监视出血体征和症状。

静脉血栓栓塞:接受MEKINIST与dabrafenib联用患者可能发生深静脉血栓形成和肺栓塞。

心肌病:治疗前,治疗后1个月,其后然后每2至3个月评估LVEF。

眼毒性:对任何视力障碍进行眼科评价。 对视网膜静脉阻塞(RVO),永久终止MEKINIST

间质性肺疾病(ILD):对新和进展性不能解释的肺症状不给MEKINIST。对治疗-相关ILD和肺炎永久终止MEKINIST。

严重发热反应:当MEKINIST被使用与dabrafenib联用时可能发生。

严重皮肤毒性:监视皮肤毒性和继发感染。对不可耐受的2级,和3和4级皮疹尽管中断MEKINIST 3周内不改善终止用药。

高血糖:在预先存在糖尿病和高血糖患者监视血清糖水平。

胚胎胎儿毒性:可能致胎儿危害. 忠告有生殖潜能女性对胎儿风险。

常见的副作用有哪些?

MEKINIST作为单药常见不良反应(≥20%)包括皮疹,腹泻,和淋巴水肿. 

曲美替尼与dabrafenib联用最常见不良反应(≥20%)包括发热,畏寒,疲乏,皮疹,恶心,呕吐,腹泻,腹痛,外周性水肿,咳嗽,头痛,关节痛,夜汗,食欲减低,便秘,和肌痛。

关于MEK:

MEK该属科学家们较早发现并有着充分研究的靶点之一。MEK(有丝分裂原激活蛋白激酶)可分为MEK1和MEK2,是RAS-RAF-MEK-ERK通路中重要的信号分子,在细胞增殖、细胞凋亡、细胞分化、肿瘤发生等方面发挥重要作用。

目前已有多个作用于MEK的靶向药进入临床试验,例如口服MEK抑制剂CI-1040用于晚期结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌或胰腺癌患者的多个 II 期临床试验研究均已有报道。AZD6244(也就是我们认识的司美替尼)能抑制携带Q56P和K57N突变的肿瘤细胞增殖。

由此可见,很多种癌的发展都与MEK有关,抑制MEK便成了控制很多种癌的手段之一。到目前为止,除了包含MEK靶点的多靶点的多吉美和索坦外,还有专门单一抑制MEK的,就是Trametinib(曲美替尼/Mekinist)和Selumetinib(AZD6244/司美替尼);还有前面提到的CI-1040。  

当然,要使用MEK抑制剂,前提就是必须检测到MEK基因的存在。

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