背景及概述[1]
人参炔三醇(PXT)是参麦方中的重要组分。无色片状物，mp78～79℃。对光不稳定。IRνmax(KBr)cm-1：3300(OH)，2255(C≡C)，1622(C=C)。EIMS：278，260，159，119，102。1HNMR。13CNMR[1]。UVλmax(H2O)nm(ε)：256(376)，243(627)，231(711)。
应用[2-4]
人参炔三醇(PXT)是参麦方中的重要组分，研究证实PXT对CYP3A4不同酶结合位点介导的咪达唑仑4-羟化及1-羟化代谢通路存在差异影响，即抑制其4-羟化代谢但激活其1-羟化代谢过程，该差异影响可通过非典型酶动力学(双位点结合模型)进行解释。进一步研究发现，PXT长时间干预对人CYP3A4有一定的诱导作用，且该诱导作用与PXR激活介导有关。在高浓度(80μM)PXT干预下，CAR也参与了对CYP3Ａ４诱导作用的调控，但在低浓度（ＫＭＯＭ）PXT干预下，CAR却严重削弱了PXR激活所介导的ＣＹＰ３Ａ４诱导作用，提示PXT对核受体PXR／CAR存在差异调控及交互对话机制。
人参炔三醇在多种肿瘤细胞试验中显示细胞毒性作用，并抑制其DNA合成，作用呈时间和剂量依赖关系。其中对P388DI的细胞毒性和抑制DNA合成的IC50分别为3.1、0.7μg/ml，并诱导P388DI的细胞周期停止于G2加期，其G2M/期细胞比率分别从9%增至26%(24h)和48%(36h)，Gl期细胞比率相应降低；36hs期细胞比率亦降低，与对照组存在显著差异。结果表明，人参炔三醇与人参的抗癌作用密切相关。
3）人参炔三醇（PXT）对CYP3A介导的咪达唑仑不同羟化代谢影响的机制研究。1）PXT对大鼠及人肝微粒体中CYP3A介导的MDZ羟化代谢影响。PXT抑制肝微粒体中MDZ的4-羟化代谢，激活其1′-羟化代谢。在RLM中，PXT浓度分别为0、0.5、1.0、2.0μg/ml时，4-OH-MDZ的酶动力学参数Vmax由0.72nmol/min.mg pro逐渐减小至0.51nmol/min.mg pro，Km由5.12μM逐渐增加至7.26μM。CLint=Vmax/Km，CLint由0.14逐渐减小至0.07ml/min.mg pro，4-OH-MDZ的酶动力学参数在HLM中也呈现相同的趋势。通过双位点模型求算RLM中1′-OH-MDZ酶动力学参数Vmax1由0.38增加至0.84nmol/min.mg pro，Km1由8.9降低至5.4μM，CLint（Vmax1/Km1）由0.04增加至0.16ml/min.mg pro，在HLM中PXT对MDZ的1′-羟化代谢表现出相同的激活效果。2）PXT对大鼠原代肝细胞中CYP3A介导的MDZ羟化代谢影响。
与肝微粒体实验结果一致，PXT（0、1.0、4.0、8.0μg/ml）与MDZ在大鼠原代肝细胞中共同培养45min后，对MDZ的不同羟化代谢产生差异作用，即抑制其4-OH代谢，激活其1′-羟化代谢。随着培养时间的延长，PXT对咪达唑仑4-羟化代谢的抑制作用增强，并且对1′-羟化代谢也表现出抑制作用，PXT（1.0、4.0、8.0μg/ml）与MDZ共同培养6h后，与空白组相比1′-OH-MDZ分别降低为82.3%、68.2%、59.0%。提示PXT可能对肝细胞中CYP3A酶代谢活性产生抑制作用。3）PXT对大鼠原代肝细胞中CYP3A1/2mRNA表达的影响。PXT（2.0、4.0、8.0μg/ml）与大鼠原代肝细胞培养45min后，不影响肝细胞中CYP3A1/2mRNA表达水平；培养6h后，PXT（2.0μg/ml）不影响CYP3A1/2mRNA的表达水平，PXT（4.0、8.0μg/ml）使CYP3A1mRNA的表达分别降低为87%、80%，使CYP3A2mRNA的表达分别降低为89%、85%。实验通过大鼠及人肝微粒体体外代谢研究方法，根据酶多结合位点从酶动力学角度分析PXT对CYP3A介导的MDZ羟化代谢的影响。通过大鼠原代肝细胞体外代谢模型及RT-PCR实验，证实PXT对大鼠原代肝细胞中CYP3A酶的抑制作用在酶代谢活性水平及CYP3A1/2mRNA的表达水平上显示良好的一致性。分别从酶动力学角度、CYP3A酶代谢活性的变化以及CYP3A1/2mRNA表达水平三个方面，综合阐明人参炔三醇对CYP3A介导的MDZ不同羟化代谢通路的影响机制，为指导临床安全合理用药提供科学依据。
主要参考资料
[1] 植物活性成分辞典·册
[2] 人参炔三醇对CYP3A4酶结合位点及核受体PXR/CAR的差异调控
[3] 人参炔三醇抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期停止于G2/M期
[4] 人参炔三醇对CYP3A介导的咪达唑仑不同羟化代谢影响的机制研究