概述[1][2]
吡啶类农药作为全球第四代新型农药，优势明显。含吡啶环农药不仅高效、低毒、持效期长，而且对人及生物有良好的环境相容性，符合农药的发展要求和趋势，且吡啶及其衍生物是合成农药、医药的重要中间体。由于吡啶替代苯环而得到的新化合物往往具有更高的生物活性或更低的毒性，近几年来，人们用各种杂环特别是用吡啶基团替代已有品种分子结构中的苯环或是在已知的含吡啶基团分子中引入其它基团进行衍生化，以期得到具有新活性的化合物。(S)-4-羟乙基吡啶作为一种应用广泛的精细化工产品，可以合成乙烯吡啶和其他许多精细有机化学中间体，在高分子材料、表面活性剂、医药、农药等方面有着广泛的用途，具有较高的开发价值。
制备[2]
目前根据合成工艺不同可以分为2种不同的技术路线：其一是在高温高压下反应，4-甲基吡啶和甲醛液相催化得到(S)-4-羟乙基吡啶；其二是改进了工艺，使甲基吡啶和甲醛在常压下反应。综合国内外专利资料及现有的乙醇吡啶系列产品的研究文献，(S)-4-羟乙基吡啶合成主要采用羧酸类物质作催化剂，高压下反应存在易伴随副反应、产物不易保存等特点。
具体步骤：
方法一：
在250mL的四口烧瓶内装备机械搅拌仪（或磁子），球形冷凝管和温度计。加入93.0g（1mol）4-甲基吡啶，6.0g多聚甲醛，3.0g三乙胺，4.5g水投料（考察原料不同比例，催化剂的量和溶剂的影响时，4-甲基吡啶的量不变）。油浴130℃加热，并维持反应在100~108℃下反应40h。反应结束后，将反应液在90℃减压蒸馏（0~0.01MPa）6h，回收过量的4-甲基吡啶和水（可循环利用），收集四口瓶内残留物为所得(S)-4-羟乙基吡啶产品（若纯度不够可用适量水洗后，再减压蒸馏处理）8.2g，单程收率85.2%（以消耗的4-甲基吡啶计）。经气相色谱和水分测试仪检测，产品主含99.3%，水分0.025%。
实验原理
本反应为一典型的亲核加成反应，4-甲基吡啶作为亲核试剂，与甲醛进行加成反应。此反应可用酸和碱做催化剂，可能是在碱性条件下，4-甲基吡啶的α-H在强碱的作用下生成的碳负离子具有如下共振结构。N的电负性比C大，负电荷在N上，共振式较稳定。4-甲基吡啶的α位的负离子比3-甲基吡啶的α位的负离子稳定，碱性弱，共轭酸的酸性则强，这种情况下会更容易和甲醛反应；而甲醛中O稍显电负性，在酸性条件下，易于和H+先形成C正离子，然后再和4-甲基吡啶反应。因此，酸碱性催化剂都能促进反应。另一方面，本反应为一可逆反应，反应过程中诸多因素都会影响反应平衡。此反应为吸热反应，升高温度有利于反应的进行。由于反应中有水参与以及多聚甲醛的升华，温度达到共沸点后很难再升高，因此，油浴温度一般控制在120~130℃之间，反应实际温度一般在100~108℃左右。
方法二：
（1）(S)-4-羟乙基吡啶合成
在合成釜中加入定量的4-甲基吡啶和多聚甲醛，在常压和温度105-110℃条件下进行反应45-70h，转化率40-60%，合成粗品先进入回收釜，开启回收釜夹套蒸汽加热，控制温度在114-116℃下冷凝回收套用，生成的2-羟乙基吡啶去粗品釜，未反应的2-甲基吡啶和多聚甲醛抽回缩合釜回收套用，直至反应效率达到95%。2-羟乙基吡啶回收过程会挥发产生2-甲基吡啶和2-羟乙基吡啶，经三级循环水冷凝和冷盐水深度冷凝液化后储存于尾气回收罐，剩余不凝气体经活性炭吸附装置处理
（2）脱水反应
脱水釜中加入脱水剂NaOH、阻聚剂TBC及水，搅拌并逐渐升温至180℃，滴加(S)-4-羟乙基吡啶，在脱水剂NaOH条件下，4-羟乙基吡啶脱水生成4-乙烯基吡啶和水，阻聚剂TBC防止(S)-4-羟乙基吡啶自聚反应，脱水反应效率按80%计算，釜液主要为4-乙烯基吡啶及(S)-4-羟乙基吡啶混合液，经三级循环水冷凝和冷盐水深度冷凝液化后去精馏釜。
（3）精蒸
釜液在精馏釜内首先经过100℃减压蒸馏将废水蒸馏出，再经过117℃减压蒸馏将(S)-4-羟乙基吡啶蒸出收集，最后经过170℃减压蒸馏(S)-4-羟乙基吡啶蒸出制得成品。粗品回收及产品接收过程中挥发物料经三级循环水冷凝、冷盐水深度冷凝后储存于回收罐套用。
主要参考资料
[1] 杨海燕, 闫晓红, 徐文辉, & 李善清. . 2-羟乙基吡啶的常压合成研究. 精细化工中间体(4), 31-34.
[2] 朱蓉[1], 陈红[1], 李欣[1], 谢莉[1], & 张姮婕[1]. (2015). 盐酸倍他司汀片有关物质检测方法研究. 药物分析杂志(1), 109-114.
[3] 彭海燕. . 医药中间体1-乙酰-4-(2-羟乙基)吡啶的合成方法.