背景及概述[1][2]
多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI)乐伐替尼（Lenvatinib，商品名Lenvima），由日本卫材公司研发，其先后通过优先审评、加速批准、孤儿药资格等多种快速途径于2015年2月获FDA批准上市，适用于有局部地复发或转移、进展性、放射性碘-难治性分化型甲状腺癌患者的治疗，其或将成为不可切除性甲状腺癌临床治疗的新标准。乐伐替尼具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关酪氨酸激酶外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体的激酶活性，如VEGF-1、VEGF-2和VEGF-3等。目前卫材公司也正在推进乐伐替尼用于其他癌症治疗的一系列临床研究。2015年7月，FDA进一步授予乐伐替尼治疗晚期和/或转移性肾细胞癌的突破性药物资格。业界对乐伐替尼普遍看好，预计其年销售峰值将突破10亿美元。
乐伐替尼（Lenvatinib）由日本卫材公司研发，于2015年2月获FDA批准用于晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌的治疗，继而分别于3月和5月获日本和欧盟批准。此前，乐伐替尼在美国、日本、欧盟均被授予孤儿药地位，并且获欧美两大市场加速审查和优先审查资格。乐伐替尼，化学式为C21H19ClN4O4，相对分子质量426.85，化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。LENVIMA为乐伐替尼的甲磺酸盐，剂型为胶囊剂，规格为4mg和10mg。推荐口服剂量：24mgqd；对于严重肾或肝受损患者：14mgqd。
作用机理[1]
乐伐替尼是一种多靶点TKI，靶向作用于血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。除了它们正常的细胞功能，乐伐替尼还抑制参与病理性血管生成，肿瘤生长和癌症进展的其他TKI，包括纤维母细胞生长因子受体（FGFR）1~4，血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)、KIT和RET。体外试验中，其作用于VEGFR2、VEGFR3最有效，IC50分别为4nM和5.2nM，对VEGFR1作用效果稍弱，为22nM；作用于VEGFR2、VEGFR3比作用于FGFR1、PDGFRα/β选择性高10倍左右。
药代动力学[1]
1. 吸收
乐伐替尼口服给药后，血药浓度达峰时间（tmax）通常在给药后1~4h。伴随食物给药不影响其吸收程度，但会减慢吸收速率，中位tmax从2h延迟至4h。对于实体瘤患者，乐伐替尼单剂量和多剂量每天给药1次，剂量范围从3.2~32mg，乐伐替尼血药浓度（Cmax）和体内药-时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加，中位积蓄指数0.96（20mg）~1.54（6.4mg）。
2. 分布
乐伐替尼与人血浆蛋白的体外结合范围为98%~99%（0.3~30μg•mL-1）。在体外，乐伐替尼血-血浆浓度比值范围为0.589~0.608（0.1~10μg•mL-1）。根据体外数据，乐伐替尼为P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但非有机阴离子转运蛋白1（OAT1）、OAT3，有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）、OATP1B3，有机阳离子转运蛋白1（OCT1）、OCT2，或胆盐输出泵（BSEP）的底物。
3. 消除
Cmax后血浆浓度呈双指数下降。乐伐替尼末端消除半衰期约为28h。
4. 代谢
CYP3A是乐伐替尼的主要代谢酶之一。在人中被鉴定的乐伐替尼主要代谢途径为酶学(CYP3A和醛氧化酶)和非酶学过程。
5. 排泄
单次给予放射性标记乐伐替尼至6例有实体瘤患者后10d，在粪和尿中消除放射性分别约64%和25%。
不良反应[1]
乐伐替尼常见的不良反应主要是高血压、心功能不全、动脉血栓栓塞、肝毒性、蛋白尿、肾衰和肾受损、出血、胃肠道穿孔和瘘管形成、QT间期延长、低钙血症及胚胎胎儿毒性等。高血压的发生率高达73%，其中3级高血压的发生率为44%；出现心功能不全的概率为7%，主要表现为左或右心室功能减低，心力衰竭或肺水肿；动脉血栓栓塞事件的发生率为5%，出现3级或更高级动脉血栓栓塞事件的概率为3%；在1项1108例受试者接受乐伐替尼的临床研究中，报道3例肝衰竭（包括致命性事件）和1例急性肝炎；蛋白尿的发生率为34%，发生3级蛋白尿的概率为11%；肾受损事件出现的概率为14%，出现更高肾衰或受损的概率为3%；出血事件的发生概率为35%。根据其作用机制和动物生殖毒性研究数据，乐伐替尼可能导致胎儿毒性。
不良反应下剂量调整：
对于出现 3 级或以上的高血压、心功能不全、肝损伤、肾衰或受损的患者中断使用乐伐替尼，不良症状消失或减轻至 1 级以下时，方可降低剂量恢复使用。对于危及生命的高血压、 4 级心功能不全、肝衰竭、肾病综合征以及出现动脉血栓栓塞事件的患者终止使用乐伐替尼。
药物相互作用[1]
1. 其他药物对乐伐替尼的影响
1.1CYP3A、P-gp和BCRP抑制剂
酮康唑（400mg剂量，给药时间18d）可使乐伐替尼（第5天单剂量给药）AUC和Cmax分别增加15%和19%。
1.2P-gp抑制剂
利福平（600mg单剂量给药）可以使乐伐替尼（24mg单剂量给药）的AUC和Cmax分别增加31%和33%。
1.3CYP3A和P-gp诱导剂
利福平（600mg剂量，给药时间21d）可使乐伐替尼（第15天24mg单
剂量给药）AUC增加18%，Cmax无变化。
2乐伐替尼对其他药物的影响
2.1CYP3A4或CYP2C8底物
乐伐替尼和CYP3A4底物咪达唑仑或CYP2C8底物瑞格列奈间
没有预计中显著的药物-药物相互作用风险。
2.2CYP或UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)底物的体外研究
①乐伐替尼抑制CYP2C8、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A，但乐伐替尼的暴露增加不会影响安全性。乐伐替尼不抑制CYP2A6和CYP2E1。乐伐替尼诱导CYP3A，但乐伐替尼的暴露降低不太可能影响疗效。乐伐替尼不诱导CYP1A1、CYP1A2、CYP2B6和CYP2C9。②乐伐替尼直接抑制葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1和UGT1A4，目前此发现的临床意义还不明确。乐伐替尼对UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7或醛氧化酶表现出小或无的抑制作用。乐伐替尼不诱导UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，或UGT2B7。
2.3药物转运系统底物的体外研究
乐伐替尼抑制OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1和BSEP，目前此发现的临床意义还不明确。乐伐替尼对OATP1B3显示有小或无抑制作用。
主要参考资料
[1]王凌霄,肖典,周辛波.口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂——乐伐替尼[J].临床药物治疗杂志,2015,13(05):11-14.